麝香保心丸的心血管系统药理作用研究进展

王 仙，徐传新，朱慧娟

（长江大学附属第一医院药学部，湖北荆州 434000）

麝香保心丸的心血管系统药理作用研究进展

王 仙＊，徐传新#，朱慧娟

（长江大学附属第一医院药学部，湖北荆州 434000）

目的：了解麝香保心丸在心血管系统方面的药理作用，探讨其保护心血管系统的可能机制。方法：查阅近年文献，从对血管和心脏功能的改善方面对麝香保心丸的心血管系统药理作用进行总结和分析。结果与结论：麝香保心丸可能从保护血管内皮、抑制血管炎症反应、促进血管新生、促进血管平滑肌细胞表型的转换、抑制心肌纤维化、减轻心脏炎症反应、改变心力衰竭大鼠心脏血管紧张素Ⅱ受体的表达等多个方面发挥改善血管以及心脏功能的作用。应进一步进行分子水平研究，以评估麝香保心丸在心血管疾病中的价值。

麝香保心丸；血管内皮；血管炎症反应；血管平滑肌细胞表型；血管紧张素Ⅱ1型受体；血管紧张素Ⅱ2型受体

麝香保心丸，源于经典古方“苏合香丸”，其主要成分为麝香、人参提取物、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片等，具有芳香温通、益气通心的作用[1]。长期以来，众多学者在临床研究以及系统评价[2，3]中证明了麝香保心丸已成为治疗冠心病的有效药物。目前，麝香保心丸在心血管疾病方面的有利作用已经引起临床上众多学者的关注。本文就近年来麝香保心丸在改善心血管疾病方面的研究概述如下。

1 对血管功能的改善

1.1 保护血管内皮

血管内皮损伤所伴随的一氧化氮（NO）与内皮素（ET）含量的变化与冠心病的相关性已经得到了证实[4，5]。王丽洁等[6]将80例冠心病患者随机分为麝香保心丸组和对照组，2组均进行常规治疗，麝香保心丸组加服麝香保心丸（每次2丸，每日3次，共6个月），通过对NO、一氧化氮合酶（NOS）、ET等血管内皮功能相关因子的检测，发现在治疗3个月后，麝香保心丸组NO、NOS、ET水平分别为（79.33±7.73）μmol·L－1、（41.64±1.96）U·mL－1、（82.13±4.46）pg·mL－1；治疗6个月后，上述各项指标分别变为（152.22±12.28）μmol·L－1、（47.16±2.60）U·mL－1、（84.71±4.55）pg·mL－1；与治疗前的（46.22±3.84）μmol·L－1、（37.05±1.40）U·mL－1、（109.23±5.16）pg·mL－1比较，麝香保心丸组治疗3、6个月后的各项指标均较好，而且差异具有统计学意义（P＜0.05）。另一项为期3个月的针对麝香保心丸有关改善冠心病患者内皮功能的研究[7]表明，采用麝香保心丸治疗后，患者NO水平升高，ET水平下降，而且差异具有统计学意义（P＜0.05）。以上研究均提示麝香保心丸保护血管内皮的作用可能与其使NO水平升高、ET水平下降有关。

1.2 抑制血管炎症反应

炎症反应是导致冠状动脉内易损斑块产生的重要环节。超敏C反应蛋白（Hs-CRP）目前被认为是与动脉粥样硬化关系最密切的炎性标记物之一。在童嘉毅等[8]的研究中，常规治疗30 d后的Hs-CRP值为（4.7±1.5）mg·L－1，采用麝香保心丸治疗前的Hs-CRP值为（6.5±2.4）mg·L－1，治疗30 d后的Hs-CRP值为（3.3±1.0）mg·L－1；无论与常规治疗30 d后比较，还是与麝香保心丸治疗前比较，经麝香保心丸治疗30 d后的急性冠脉综合征患者Hs-CRP浓度变化均具有统计学意义（P＜0.05）。

高血压肾病系原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化和恶性高血压引起的恶性小动脉肾硬化并伴有相应临床表现的疾病。在自发性高血压大鼠（SHR）模型中，麝香保心丸对SHR无明显降压作用；但麝香保心丸在给药6周、给药14周以及停药9周时均能显著抑制细胞间黏附分子（ICAM）-1和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA在SHR肾脏的高表达（P＜0.05）；除了给药6周时的iNOS蛋白水平无明显变化外，各给药批次的iNOS与ICAM-1的蛋白水平均显著降低（P＜0.05）；在给药6周、给药14周、停药9周时显著降低了肿瘤坏死因子（TNF）-αmRNA水平（P＜0.05）；在给药14周和停药9周时均能显著降低过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）-γmRNA的表达（P＜0.05），而在给药6周和给药14周时均能显著降低PPAR-γ蛋白的表达（P＜0.05）；并检测到了SHR肾脏组织蛋白羰基化水平的降低，以及总体抗氧化能力的提高。该研究证明了麝香保心丸能够通过抑制SHR肾脏炎症因子的表达，来发挥在高血压时对肾脏的保护作用[10]。

1.3 促进血管新生

在汪珊珊等[11]有关鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的研究中，检测到麝香保心丸2个剂量组的鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）上的血管数目与血管分支明显增多；生理盐水组的血管内皮生长因子（VEGF）、重组碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）含量分别为（22.3±5.1）ng·L－1、（5.2±1.1）pg·（105cells）－1，麝香保心丸低剂量组的VEGF、bFGF含量分别为（40.7±4.4）ng·L－1、（9.1±1.9）pg·（105cells）－1，麝香保心丸高剂量组的VEGF、bFGF含量分别为（49.8±4.3）ng·L－1、（7.8±1.5）pg·（105cells）－1；生理盐水组的 VEGF mRNA、bFGF mRNA灰度值分别为57 806、30 527；麝香保心丸低剂量组的VEGF mRNA、bFGF mRNA灰度值分别为80 067、40 628；麝香保心丸高剂量组的VEGFmRNA、bFGFmRNA灰度值分别为97 910、45 696。以上数据显示麝香保心丸组的VEGF mRNA和bFGFmRNA以及VEGF和bFGF表达含量均明显增多，差异具有统计学意义（P＜0.05），表明麝香保心丸的促血管生成机制可能与其增加内皮细胞表达并释放促血管生长因子有关。吴建祥等[12]通过对人外周血内皮祖细胞（EPCs）的培养观察麝香保心丸对EPCs的影响。结果发现，麝香保心丸使EPCs增殖能力提高，迁移、黏附和体外血管生成功能增强，表明其能够显著改善EPCs功能，这可能是其促进血管新生以及保护血管内皮的新机制。以上研究均表明，麝香保心丸能够促进缺血心脏的血管新生，实现心脏的“自身搭桥”，在冠心病的预防和治疗中具有重要意义[13]。

1.4 促进血管平滑肌细胞表型的转换

动脉血管壁的平滑肌细胞分为收缩型和合成型以及过渡型，收缩型为成人正常动脉壁平滑肌细胞的主要表现。血管平滑肌细胞能够根据其局部的环境状态来改变其分化状态，其分化状态的改变在动脉粥样硬化以及内膜增生等病理过程中发挥着重要作用[14，15]。车贤达等[16]以血管平滑肌细胞系RASMCP8为模型，经不同浓度（0.25、0.5、1.0和2.0 g·L－1）的麝香保心丸作用后，用流式细胞术测定RASMCP8细胞的收缩型特异性分子标志物α-平滑肌肌动蛋白（SMA）和平滑肌肌球蛋白重链（SM-MHC）表达的变化。结果，与空白组比较，麝香保心丸各浓度组α-SMA和SM-MHC的阴性细胞百分比降低，阳性细胞百分比增加，差异具有统计学意义（P＜0.01），表明麝香保心丸能促使血管平滑肌细胞的表型从合成型向收缩型转化，从而使受损动脉血管壁的功能改善。

2 对心脏功能的保护

2.1 抑制心肌纤维化

心肌细胞外基质主要由Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维组成，Ⅰ型胶原纤维约占心肌胶原总数的80%，具有较大的僵硬度和较强的抗牵拉性；Ⅲ型约占11%，伸展性和弹性大，另外还有少量的Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原纤维。在一项有关心肌梗死大鼠模型的研究中，检测到大鼠常规饲养2周、6周时的Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白量比值分别为4.75±2.63、5.53±2.81，而采用麝香保心丸治疗2周、6周时的Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白量比值分别为1.59±0.75、1.38±0.33，表明麝香保心丸能够显著降低非梗死区的Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白量比值（P＜0.05），其对心肌梗死后左室胶原蛋白改建有益[17]。

2.2 减轻心脏炎症反应

胡送友等[18]在对SHR采用麝香保心丸干预后发现，麝香保心丸对SHR无明显降压作用，但能提高SHR心脏组织总抗氧化能力。给药6周和14周后，心脏炎性相关因子ICAM-1 mRNA、VCAM-1 mRNA表达及ICAM-1蛋白表达显著降低（P＜0.05）；给药14周后，炎性相关因子IL-1β、TNF-α mRNA表达及蛋白表达显著降低（P＜0.05），表明麝香保心丸具有独立降压以外的对SHR的心脏保护作用，其机制可能与抑制心脏组织炎症反应有关。

2.3 改变心力衰竭大鼠心脏血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体的表达

在心力衰竭的发生发展过程中，伴随着交感神经系统以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活。RAAS是维持体内水、电解质、血压及内环境稳定的重要体系之一，在心力衰竭的发生过程中，除循环中的RAAS活性上升外，心脏局部的RAAS也被激活。局部的RAAS是治疗心血管疾病的重要分子靶点。AngⅡ的心血管效应由血管紧张素Ⅱ1型受体（AngiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R）与血管紧张素Ⅱ2型受体（AngiotensinⅡtype 2 receptor，AT2R）共同介导，但以AT1R为主。曹芳芳等[19]在探讨麝香保心丸对心肌梗死后心力衰竭大鼠心脏受体表达的影响的研究中，检测了血浆肾素活性（Plasma renin activity，PRA）、AngⅡ水平、非梗死区左心室组织AT1R mRNA和AT2R mRNA表达水平的变化。在PRA、AngⅡ水平检测方面，心力衰竭模型对照组的值分别为（19.67±3.33）μg·L－1、（422.6±164.6）ng·L－1，麝香保心丸低剂量组的值分别为（15.33±3.32）μg·L－1、（258.0±122.4）ng·L－1，麝香保心丸高剂量组的值分别为（12.83±4.75）μg·L－1、（232.4±93.5）ng·L－1，与心力衰竭模型对照组比较，麝香保心丸低、高剂量组的PRA、AngⅡ水平均显著降低（P＜0.05）。在心肌局部的AT1RmRNA、AT2RmRNA表达检测方面，心力衰竭模型对照组的值分别为0.385±0.034、1.771±0.213，麝香保心丸低剂量组的值分别为0.384±0.021、0.917±0.107，麝香保心丸高剂量组的值分别为0.557±0.026、1.104±0.374，与心力衰竭模型对照组比较，除麝香保心丸低剂量组的AT1RmRNA检测值无统计学意义外，其他麝香保心丸组检测值均具有统计学意义，表现为AT1RmRNA表达上调，AT2RmRNA表达下调。该研究认为，应用麝香保心丸治疗后，心肌梗死后大鼠血浆PRA、AngⅡ水平升高，AT1R mRNA表达水平明显下调，AT2RmRNA水平明显上调，改善了心肌梗死后心力衰竭大鼠的心脏功能，降低了循环中PRA、AngⅡ水平，同时使心肌局部的AT1R、AT2R表达趋于正常，从而对心肌梗死后发生心力衰竭的心脏起到了有益的保护作用。

3 结语

麝香保心丸可从多个层面发挥对心血管的保护作用，这些作用可能源于麝香保心丸的多种成分。有研究者利用高效液相色谱-电喷雾质谱（HPLC-ESI-MS/MS）技术对麝香保心丸总共鉴定出21个入血成分[20]，这为成功探索麝香保心丸的药效机制奠定了基础。

中药复方的特点是活性多组分，作用多靶点、多途径。利用基因技术、蛋白质分析技术将中药复方的多组分、多靶点、多途径作用特点与基因、蛋白表达关联起来[21]，将为揭示中成药药效作用基础以及探索其更多的治疗疾病的特点提供分子基础。期待着更多有关麝香保心丸发挥心血管有益作用的分子基础与信号传导过程的研究以及更多的随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照研究来评估其在心血管疾病中的价值。

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A

1001-0408（2012）43-4114-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.43.32

＊药师，硕士。研究方向：心血管药理学。电话：0716-8113985。E-mail：wangxianlp0510@126.com

#通讯作者：主任药师，教授。研究方向：医院药学。电话：0716-8110342。E-mail：xucx275@163.com

2012-06-22

2012-08-12）

＊主管药师，硕士。研究方向：中药新剂型与新技术。电话：0730-8719209。E-mail：chenxing19770812@163.com