心血管植入性电子器械围手术期的抗栓治疗现状分析

樊晓寒综述，华伟审校

近年来抗栓治疗已成为冠心病、心房颤动(房颤)、及人工瓣膜置换术后等心血管疾病的常规治疗。随着需要永久起搏器、可植入性心脏转复除颤器、及心脏再同步治疗三腔起搏器等心血管植入性电子器械(CIED)患者的增多，CIED围手术期抗栓治疗备受关注。对于血栓栓塞高危患者，将同时面临CIED围手术期出血并发症和血栓栓塞事件两方面的危险。本文对目前CIED围手术期抗栓治疗现状及进展进行综述。

1 传统指南对外科围手术期抗栓治疗建议

目前尚没有专门针对CIED围手术期抗栓治疗的指南，临床多采用“外科”围手术期抗栓治疗指南的推荐。各国指南多来自专家共识，循证医学证据不多，在临床实践中存在许多问题有待探讨和解决。

心脏瓣膜病机械瓣置换术后血栓高危患者，欧洲心脏病学会(ESC)2007年瓣膜心脏病治疗指南［1］推荐:机械瓣等血栓高危患者可停用口服抗凝药物，当INR＜2.0时开始应用普通肝素或低分子肝素，外科术前4～6 h停用肝素，术后伤口出血情况允许时尽可能早的开始肝素和口服抗凝药物治疗，直至INR达标。房颤栓塞高危患者，2010年ESC房颤治疗指南［2］推荐在停用口服抗凝药物期间给予肝素或低分子肝素桥接治疗，术后当晚或第二天应尽早开始维持剂量口服抗凝药物治疗。

对于栓塞低危患者，美国心脏病协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)瓣膜性心脏病治疗指南［3］推荐可在外科手术前48～72小时停用口服抗凝药物治疗，在术后24小时内重新抗凝药物治疗，通常不需要肝素桥接治疗。2010 ESC房颤指南［2］推荐在外科手术时可INR不达标持续48小时，且不需要肝素桥接治疗。

双联抗血小板治疗对于急性冠脉综合症患者及拟行或已行经皮冠脉成形术及支架植入术的患者非常重要［4］。此类患者CIED围手术期抗栓治疗多困扰临床。AHA/ACC围手术期指南［5］建议:如此类患者行择期非心脏外科手术，应推迟手术直至双联抗血小板治疗应用到球囊血管成形术后14天，金属裸支架置入术后30～45天，药物洗脱支架置入术后12个月，随后围手术期推荐停用氯吡格雷继续应用阿司匹林。

2 抗栓治疗与出血并发症

在临床实践中多依据上述指南选择CIED围手术期抗凝策略。但综合近20年的文献发现，肝素桥接抗凝治疗显著增加CIED出血并发症，主要是囊袋血肿。CIED围手术期囊袋血肿发生率总体在 5% 左右［6，7］。Wiegand 等［6］调查了 3164 例起搏器植入术患者，囊袋血肿发生率为4.9%。PEOPLE注册研究入选了6319例患者，囊袋血肿总发生率为5.3%。囊袋血肿还增加感染危险，延长住院时间，增加停用抗栓药物导致的血栓栓塞风险。约1%的囊袋血肿需要囊袋探查二次手术，增加感染风险、住院费用和患者痛苦［6，8］。

CIED围手术期抗栓治疗的研究多为回顾性、观察性研究，除了少数样本量较小的随机对照临床研究报道肝素桥接抗凝治疗与继续口服抗凝药物比较囊袋血肿发生率无显著差异［9］，多数研究一致性发现肝素桥接抗凝增加囊袋血肿发生率到12% ～29%［10，11］，术后早期应用肝素尤其增加囊袋血肿危险［8］。相反，继续口服抗凝药物治疗维持INR在治疗范围内(INR 1.9～2.6)，囊袋血肿发生率反而较低(0.45% ～8.3%)，平均 5% ～6%［7～15］。围手术期出血危险与 INR值明显相关［16］，手术当天INR＜2出血风险明显低于 INR 2.0～3.5者，也有研究报道当 INR＞2.5则出血风险显著升高(10%vs.3.4%，P=0.029)。国内阜外医院早期［17］回顾分析了55例患者不停用华法林抗凝治疗，发现控制INR＞2.0与INR＜2.0比较并不显著增加出血并发症(10.0%vs.11.1%)。目前缺乏围手术期控制 INR值在1.5～2.0范围出血并发症的资料。由于在CIED手术中可采取安全有效的止血措施控制局部出血，现有资料支持CIED围手术期继续口服抗凝药物治疗，不支持肝素桥接治疗，但不同人群维持INR抗凝强度的合适范围尚需进一步研究探讨。对于血栓低危患者，临床中短期停用口服抗凝药物并不显著增加血栓风险，因此支持短期停用抗凝治疗。

双联抗血小板治疗显著增加CIED围手术期出血风险。由于冠脉支架术后1月内停用抗血小板治疗显著增加支架内血栓风险［18］(此为致命并发症)，多数研究继续双联抗血小板治疗，结果围手术期出血并发症都在 20% 以上［6，10，19，20］，只有一个研究应用了囊袋真空引流使出血发生率降低至0.9%［21］。Tompkins等［12］回顾性分析中双联抗血小板组出血并发症最高，单用阿司匹林组其次，明显高于无抗栓治疗组(7.2%vs.3.9%vs.1.6%，P=0.004)。单用氯吡格雷治疗较单用阿司匹林显著增加囊袋血肿危险［6，10，12］。有研究报道口服抗凝药联合阿司匹林与单纯口服抗凝药比较不显著增加出血风险［9，10，15］。国内报道［22］冠脉支架术后 15 天内行起搏器植入术，应用阿司匹林囊袋血肿发生率100%，停用5天手术，囊袋血肿发生率30%，远远高于对照组的5.2%。双联抗血小板或口服抗凝治疗，囊袋血肿发生率高达42.3%［23］，提示我国患者双联抗血小板和口服抗凝治疗均显著增加囊袋出血危险。三联抗凝治疗(华法林+阿司匹林+氯吡格雷)资料很少，仅有的两篇文献［10，19］样本量只有5例和21例，三联抗凝出血并发症分别为9.1%和40%，尚无更多资料分析。

3 抗栓治疗外影响心血管植入性电子器械出血并发症的因素

抗栓治疗外可能影响CIED出血并发症危险的因素在临床研究中多有争议:①术者经验;在手术量大的中心有经验的术者血肿发生率明显很低。②电极导线路径;通常认为头静脉路径与直接锁骨下静脉穿刺比较可能减少出血并发症。但多个研究［6，10，13］报道头静脉路径出血并发症并不低于锁骨下静脉路径。③慢性肾病;是囊袋血肿的独立危险因素［14，24］。慢性肾病可导致体内抗栓药物在体内蓄积增加，作用时间延长;慢性肾病也可损伤血小板的黏附和聚集功能，因此抗栓药物需减量。④植入器械的类型与出血并发症无关。⑤急诊手术出血并发症可能高于择期手术。⑥手术时间长可增加囊袋血肿危险，但不是因果关系。⑦性别可能影响CIED出血并发症，但各研究结果不一致。⑧高体重指数或肥胖是CIED术后出血并发症的保护因素［12］。

4 心血管植入性电子器械血栓栓塞风险

由于高危患者的血栓栓塞可造成灾难性的事件，对患者进行危险评估和分层在临床中则非常重要。冠心病患者支架植入术后＜30天为血栓的高危患者;其他高危患者包括:①二尖瓣或三尖瓣机械瓣置换术后，②房颤患者合并二尖瓣狭窄或脑中风或TIA病史，③当时存在深静脉血栓、肺栓塞、左室或左房血栓的患者，④合并明确高凝状态的疾病(凝血因子V Leiden突变，凝血酶原G2021A突变，蛋白C/S或抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗磷脂抗体综合征等)，⑤房颤患者CHA2DS2VASc评分≥2为高危。低危患者是单纯主动脉瓣机械瓣置换术后或房颤患者CHA2DS2VASc评分＜2。另外停用及重新开始应用华法林也可导致高凝状态或血栓反弹现象，临床需结合患者危险因素进行评估。

5 心血管植入性电子器械围手术期抗栓治疗策略新进展

基于近年来研究结果，多个中心根据经验提出新的CIED围手术期抗栓策略的建议。美国Johns Hopkins医院电生理中心［25］提出对于心血管事件一级预防患者，可直接停用抗血小板治疗5～7天，如果是二级预防，则根据危险评估分为高危和低危患者，高危患者继续抗血小板治疗，低危患者停用5～7天。如果双联抗血小板治疗小于AHA指南［5］推荐的治疗时间或为高危患者，则围手术期继续双联抗血小板治疗并告知患者出血风险增加。如果双联抗血小板治疗已到推荐时间或低危患者，可停用氯吡格雷5～7天继续阿司匹林治疗。对于抗凝治疗患者应首先进行危险评估，高危患者继续应用华法林但调整INR到较低水平。而低危患者则停用华法林3～5天至INR降低至＜1.5。起搏器更换术和植入心电监测仪出血并发症风险低，可以继续任何抗栓治疗，注意术中采取止血措施，如无菌加压包扎是临床常用且有效的止血措施。另外在植入电极导线前制作囊袋并用纱布填塞有利于控制囊袋出血，高危患者最好由大中心有经验的术者来治疗等。

6 目前存在的问题

首先，CIED围手术期抗凝治疗策略目前尚缺乏充分的循证医学证据。大部分研究是回顾性研究。目前已注册的BRUKKISE CONTROL研究，是随机比较口服抗凝治疗和肝素桥接治疗，但结果尚未报道。

其次，对于囊袋血肿没有统一的定义，影响其真实评估情况。CIED术后重新开始应用口服抗凝或氯吡格雷的时间尚待确定，指南推荐术后当天或24小时内开始应用，在临床实践中多在术后2～4天重新开始用药，且不用负荷量直接用维持量，但这些方案没有研究进行验证和比较。

最后，在CIED植入领域没有新型抗凝药物的资料，如普拉格雷、替卡格雷等新型抗血小板制剂，和新型抗凝药物达比加群酯，利伐沙班等。

7 总结

目前证据认为肝素桥接治疗和双联抗血小板治疗增加囊袋血肿危险，继续应用口服抗凝药物及短期停用氯吡格雷继续阿司匹林是较为安全的措施。需要进一步大样本随机化研究来验证CIED围手术期抗栓治疗的理想策略。临床中评估患者的基本临床情况及合并疾病，发展个体化治疗策略非常重要。

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