抗凝治疗新进展

郭静萱，刘健

自1916年肝素被发明，并于1973年被用于临床治疗，以及20世纪70年代低分子肝素(LMWH)的研发成功，再到现今Ⅹa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂等新型抗凝药物的陆续上市，抗凝药物领域不断更新，同时，其应用领域也从动脉栓子的治疗，到静脉血栓的防治等方面逐步拓宽。2011年以来，随着抗栓领域一些重要的临床研究的公布与发表，抗凝治疗领域再获新突破。

1 传统抗凝药物的新证据与新地位

纵览2002年～2011年欧美权威的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)管理指南所述，依诺肝素能够显著降低不稳定性心绞痛和非ST段抬高型急性心肌梗死(UA/NSTEMI)患者急性期和长期的缺血风险，其治疗的有效性和安全性方面的特性不断得到证实。虽然，在ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)再灌注治疗的研究中，证实了依诺肝素降低STEMI患者缺血风险的疗效等效或优效于普通肝素(UFH)。但是，在延长期治疗以及交叉用药导致的出血风险增高等问题，限制其在 STEMI领域治疗的应用。2006年开始实施的 Ex-TRACT-TIMI25研究［1］证实，依诺肝素治疗组在平衡了风险—获益比之后，显示其临床净获益更大，初步说明了依诺肝素应用于STEMI辅助抗凝的可行性。

STEMI患者的首要治疗策略是行直接经皮冠脉介入治疗术(PPCI)，以利于快速开通梗死相关动脉，而在PPCI术前实现快速辅助抗凝至关重要。2011年，在柳叶刀杂志上正式发表了ATOLL研究［2］的结果，此研究意在比较依诺肝素和UFH在PPCI患者中应用的有效性和安全性，其结果显示，相对于UFH组，依诺肝素组显著降低了死亡、再发心肌梗死(MI)或急性冠状动脉综合征(ACS)、或紧急血运重建等次要终点事件发生风险达41%(11.3%vs 6.7%，P=0.015)。在安全性主要终点方面的观察显示，依诺肝素具有降低死亡、并发MI、手术失败或大出血等主要终点的趋势(34%vs 28%，P=0.07)。最后，观察此研究的临床净获益终点(死亡、并发MI或大出血复合终点)证实，应用依诺肝素治疗(平均4.6 d)较UFH(平均4.1 d)显著降低终点事件风险为32%(15%vs 10%，P=0.03)，体现出STEMI患者接受PPCI时，应用依诺肝素可以获得显著的临床净获益。同时，依诺肝素组中的大部分患者(占89%)接受了连续治疗，避免了不同治疗组中交叉应用抗凝药物而增加出血风险的风险。无交叉用药的亚组的结果进一步证实，依诺肝素治疗组患者的有效净获益为63%，临床净获益更为显著(P＜0.0001)。另外，ATOLL研究入选的人群中包括了高龄，具有合并症等患者，其试验的结果可能具有更好的指导临床实践的意义。

2 新型药物的探索历程

ACS治疗领域:近年来，非肝素类抗凝药物，如Ⅹa因子抑制剂等逐渐展开了在ACS治疗领域应用的探索。磺达肝癸钠作为间接Ⅹa因子抑制剂，凭借OASIS-5［3］的结果，证实了其有效性和安全性的特点。但是，研究显示磺达肝癸钠有可能增加导管内血栓形成风险，所以，目前不建议单独将磺达肝葵钠用于接受PCI治疗患者的上游治疗。HORIZONS-AMI研究［4］的结果表明，单用直接凝血酶抑制剂比伐卢定与普通肝素联合Ⅱb/Ⅲa拮抗剂相比，显著降低了30 d的大出血风险及死亡率，但增加了24 h内支架内血栓形成的风险。

随着口服Ⅹa因子抑制剂的研发，如何开展有效的院外抗凝治疗以进一步降低ACS远期风险成为关注热点。2012年发表于新英格兰医学杂志的ATLAS ACS 2-TIMI51研究［5］评价了利伐沙班在新发ACS患者中的疗效。结果发现，在标准抗血小板治疗基础上，加用利伐沙班使主要疗效终点:心血管死亡、MI、卒中(包括缺血性、出血性或不明原因)的相对危险降低(RRR)达16%(P=0.008)，且研究中的两种剂量(2.5mg和5mg，2次/d)组均观察到一致的结果。安全性方面，与抗血小板药物联用(无论阿司匹林单联或双联治疗)，同安慰剂组相比，利伐沙班组非冠脉搭桥(CABG)相关大出血(2.1%vs 0.6%，P＜0.001)和颅内出血(0.6%vs 0.2%，P=0.009)的发生率增加，呈明显的剂量依赖性趋势。这项研究显示，ACS患者在出院后长期服用利伐沙班，可以降低缺血事件的发生风险，但同时也难免增加出血风险。

另一口服Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班的APPRAISE研究［6］同样评价了ACS患者在抗血小板治疗基础上应用Ⅹa因子抑制剂预防急性缺血事件的有效性及安全性。研究将ST段抬高型以及非ST段抬高型ACS患者随机纳入对照组和4个不同剂量的阿哌沙班治疗组。1715例患者均常规口服阿司匹林，并有76%的患者服用氯吡格雷。主要终点为根据国际血栓与止血学会(ISTH)标准评定的出血事件;次要终点为心血管死亡、MI、复发严重心肌缺血及缺血性卒中。结果2个阿哌沙班高剂量组(10mg，2次/d和20mg，1次/d)因出血事件终止研究，2个低剂量组(2.5mg，2次/d和10mg，1次/d)与对照组相比出血风险亦增加，而缺血事件发生风险有所降低。权衡出血风险和获益，阿哌沙班10mg每日的剂量被选择在高缺血风险患者的APPRAISE 2研究中进一步探索。

心房颤动(AF)治疗领域:抗凝治疗也是AF患者管理的重要策略，华法林等维生素K拮抗剂确能降低患者的卒中风险，但是由于这类药物起效慢，作用消除时间长，因代谢状态及基因多态性等导致个体差异大且无法预测，加之其抗凝作用易受多种食物和药物的影响，治疗窗窄，具有一定出血风险，且需要频繁监测凝血功能及调整药物剂量，给临床应用带来许多局限性。为了探索AF抗凝治疗领域风险—获益比更为优化的治疗策略，新型口服抗凝药物开展了相关的研究。

2011年发表的ARISTOTLE研究［7］观察了阿哌沙班相比华法林减少AF患者卒中及其他血栓栓塞事件的疗效和安全性，纳入的18201例AF患者至少合并一个卒中危险因素。平均1.8年的随访证实，与华法林相比，阿哌沙班显著减少AF患者卒中或系统性栓塞风险为21%(P＜0.01)、大出血风险为31%(P＜0.001)以及11%的死亡风险(P＜0.047)。同年发表的AVERROES研究［8］将5599例华法林治疗不耐受的AF患者随机纳入阿哌沙班组和阿司匹林组，结果显示阿哌沙班组显著减少卒中和系统性栓塞的风险达55%(P＜0.001)，且不增加大出血及颅内出血的发生率，表现出明显的临床净获益(P=0.003)。

阿哌沙班、利伐沙班等Ⅹa因子抑制剂，以及早前出现的达比加群等直接凝血酶抑制剂，成为权衡出血风险和获益后更安全有效的AF抗凝新选择。这类药物具有用法简便、药代动力学特性稳定、不需要常规监测凝血指标、药物作用较少受食物和其他药物影响等优点，对于有效提高AF患者的抗凝治疗覆盖率和依从性必将起到积极促进作用。

内科静脉血栓栓塞(VTE)预防领域:随着对VTE及其危害认识的进一步深入，预防VTE已成为降低住院患者死亡率的一个重要策略。针对在重症监护室接受治疗的患者，PROTECT研究［9］对比了达肝素钠和普通肝素在预防血栓方面的效果，结果显示，与普通肝素相比，达肝素钠显著降低肺栓塞发生风险达49%(P=0.01)，同时，在接受达肝素钠治疗的患者中，发生肝素诱导的血小板减少症者较少。而在预防患者近端下肢深静脉血栓的形成、大出血和院内死亡率方面，达肝素钠与普通肝素差异无统计学意义。

利伐沙班在内科患者中进行的延长预防VTE的MAGELLAN研究［10］表明:在40岁以上存在VTE危险因素的急诊住院患者中，利伐沙班在预防无症状及有症状的深静脉血栓(DVT)、有症状的非致命性肺栓塞(PE)及VTE相关的死亡方面，第10 d时疗效不劣于依诺肝素标准治疗，到第35天时表现出明显优势(RRR 23%，P=0.02)。然而，整个研究期间利伐沙班组大出血发生率(1.1%)显著高于依诺肝素(0.4%)，因此，依诺肝素仍然显示出较好的临床净获益(7.8%vs 9.4%)。2011年，于新英格兰医学杂志发表的ADOPT研究［11］，评价了6528例因心衰或呼吸衰竭等原因急诊住院的患者，评价了使用阿哌沙班 30 d对预防VTE的作用，研究证实阿哌沙班治疗并不优于依诺肝素1～2周的治疗，同时显著增加了出血事件。

新型抗凝药在内科VTE预防领域的疗效和安全性尚需要进一步验证。进行VTE预防前应充分评估血栓及出血风险，同时，在了解循证依据的基础上对于药物疗效和安全性的综合评价也是保证临床获益的关键。

总之，在抗凝治疗领域，临床净获益是平衡缺血和出血的结果。在遵循指南和了解循证依据的基础上，充分做好出血风险的评估，实施个体化的治疗方案，才能最终使患者获得最大化的临床获益。

［1］Morrow DA，Antman EM，Fox KA，et al.One-year outcomes after a strategy using enoxaparin vs.unfractionated heparin in patients undergoing fibrinolysis for ST-segment elevation myocardial infarction:1-year results of the ExTRACT-TIMI 25 trial.Eur Heart J，2010，31(17):2097-2102.

［2］Montalescot G，Zeymer U，Silvain J，et al.Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction:the international randomised open-label ATOLL trial.Lancet，2011，378(9792):693-703.

［3］Jolly SS，Faxon DP，Fox KA，et al.Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes treated with glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors or thienopyridines:results from the OASIS 5(Fifth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)trial.J Am Coll Cardiol，2009，54(5):468-476.

［4］Stone GW，Witzenbichler B，Guagliumi G，et al.Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction.N Engl J Med，2008，358(21):2218-2230.

［5］Mega JL，Braunwald E，Wiviott SD，et al.Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome.N Engl J Med，2012.366(1):9-19.

［6］Alexander JH，Becker RC，Bhatt DL，et al.Apixaban，an oral，direct，selective factorⅩa inhibitor，in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome:results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events(APPRAISE)trial.Circulation，2009，119(22):2877-2885.

［7］Granger CB，Alexander JH，McMurray JJ，et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med，2011.365(11):981-992.

［8］Connolly SJ，Eikelboom J，Joyner C，et al.Apixaban in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med，2011，364(9):806-817.

［9］Cook D，Meade M，Guyatt G，et al.Dalteparin versus unfractionated heparin in critically ill patients.N Engl J Med，2011，364(14):1305-1314.

［10］Cohen AT，Spiro TE，Buller HR，et al.Extended-duration rivaroxaban thromboprophylaxis in acutely ill medical patients:MAGELLAN study protocol.J Thromb Thrombolysis，2011，31(4):407-416.

［11］Goldhaber SZ，Leizorovicz A，Kakkar AK，et al.Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients.N Engl J Med，2011，365(23):2167-2177.