烷基嘌呤-DNA-N-葡萄糖基转移酶使多形性胶质母细胞瘤 异种移植物模型具有替莫唑胺耐药性，且与病人低存活率相关

烷基嘌呤-DNA-N-葡萄糖基转移酶使多形性胶质母细胞瘤异种移植物模型具有替莫唑胺耐药性，且与病人低存活率相关

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见和最致命的神经胶质瘤。现阶段的标准治疗方案包括手术治疗以及随后的放疗和使用DNA烷化剂替莫唑胺(TMZ)的化疗。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)能修复由TMZ和O6-甲基鸟嘌呤引起主要细胞毒损害。GBM细胞MGMT基因启动子的甲基化能增加细胞对烷化剂治疗的敏感性，但这尚不能用于解释有关TMZ敏感性的某些表现。

一个欧美科学家联合小组提出，一个碱基切除修复酶——烷基嘌呤-DNA-N-葡萄糖基转移酶(ANPG)与TMZ耐药性有关，该酶能修复N3-甲基腺嘌呤和N7-甲基鸟嘌呤的细胞毒性损害。他们发现，在人工建立或原代的耐TMZ 的GBM细胞系(内源性表达MGMT和ANPG)中沉默ANPG基因，可减弱这些细胞对TMZ诱导的DNA损伤的修复作用，并促进细胞凋亡。在对TMZ敏感的GBM细胞系中表达ANPG，能使这些细胞在体外或原位异种移植物小鼠荷瘤模型中对TMZ耐药。另外，共表达ANPG 和MGMT的细胞对TMZ的耐药性明显增强。对多个临床数据集的ANPG蛋白水平进行分析发现，与ANPG表达阴性的病人相比，有较高水平ANPG核内表达的病人总体存活率更低。在其中一组病人，ANPG表达阴性与其ANPG基因启动子的甲基化水平具有相关性。

综上所述，ANPG在GBM对TMZ的耐药机制中起重要作用，对GBM的诊断和治疗有重要意义。

J Clin Invest, 2012, 122(1):253-266(唐清亮)