新生儿高胆红素血症的研究进展

郭志学 马晓勇 李鸿萱 刘京霞

1.河北省保定市第二医院儿科，河北 保定 071051；2.河北大学附属医院骨科，河北 保定 071000；3.河北省保定市第二医院内科，河北 保定 071051；4.河北省保定市儿童医院，河北 保定 071051

新生儿高胆红素血症是新生儿期最常见的疾病，其发病率高达30%～50%[1]，并呈逐年上升趋势，目前居新生儿住院首位。新生儿高胆红素血症多以未结合胆红素升高为主，若未得到及时有效的治疗，胆红素可透过血-脑屏障而沉积在中枢核团，导致胆红素脑病进而危及新生儿生命，2/3存活者留有永久性神经系统后遗症。未发生胆红素脑病者，亦有可能遗留视力、听力[2]及智力损害等不同程度的后遗症。20世纪70年代引起高胆红素血症的原因以感染因素为主，80年代后则以围生因素为主，目前原因不明的新生儿高胆红素血症逐渐增多[3]，部分患儿胆红素水平达到甚至超过高胆红素血症的诊断标准，但病因尚未明确。因此，本文对新生儿高胆红素血症的病因、发病因素、高危因素及防治措施的研究新进展作一综述，为临床及早实施干预及治疗，减少后遗症提供借鉴。

1 高胆红素血症的诊断标准

以往我国新生儿高胆红素血症的诊断标准一直沿用欧美标准，即以血清胆红素测定值>12 mg/dL作为诊断足月新生儿高胆红素血症的标准，但由于东西方人群体质差异，此标准有时不妥。近年血清胆红素诊断足月新生儿高胆红素血症的标准较以往已提高[4]。目前我国大多使用《儿科学》第7版中关于血清胆红素诊断新生儿高胆红素血症的标准[5]：即血清胆红素足月儿＞221 μmol/L（12.9 mg/dL），或每日上升＞85 μmol/L（5 mg/dL）。

2 高胆红素血症的发病率

新生儿高胆红素血症发病存在个体差异，也与种族、地区、各种围生因素等有关。近年来高疸红素血症的诊断技术不断提高，其发病率及检出率呈明显增高趋势，以未结合胆红素升高为主，发病因素也随之发生变化。发病情况与地域、医疗条件、技术条件有关。日本曾报道新生儿住院病例中占首位[6]的是新生儿高胆红素血症。而国内报道足月新生儿高胆红素血症发病率达60%，早产儿发病率高达80%[7]。

3 高胆红素血症的发病因素、高危因素

新生儿高胆红素血症发病因素较多，如感染、溶血、头颅血肿、颅内出血、红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷、窒息、肝炎、胆管阻塞、药物（磺胺、水杨酸盐、维生素K3、吲哚美辛、毛花苷丙等）及先天遗传代谢病（遗传性球形红细胞增多症、甲状腺功能低下、半乳糖症等）等已被人们认识。关于不明原因高胆红素血症，即无明显器质性病变，临床上找不到明确原因的黄疸。胎儿宫内及产时窒息缺氧、母亲妊娠高血压、妊娠糖尿病等因素使肝酶的活性降低，肝脏对胆红素的处理能力降低，使血胆红素升高。产钳助产使头面部淤血，致使红细胞破坏增多，胎粪排出延迟也可使黄疸加重。许多资料显示新生儿喂养母乳也是发生高胆红素血症的危险因素之一。20世纪后期美国自鼓励坚持母乳喂养后，明显可见高胆红素血症的发生增多。其机制与热卡摄入减少、抑制肝脏胆红素排出及胆红素的肠肝循环增加等因素有关。有资料显示男性的高胆红素血症比例明显高于女性，说明男性为高胆红素血症发生率高的因素。开奶延迟，喂养次数少，使肠道蠕动减慢，胎便排除延迟，致使经肠道结合胆红素排泄减少，又因β-葡萄糖醛苷酶增多，把结合胆红素分解为未结合胆红素，使胆红素的肠肝循环增加，肠道对胆红素重吸收增加，从而出现高胆红素血症。家族高胆红素血症发病史与高胆红素血症的发生有一定关系[8]。另外，高胆红素血症伴酸中毒、低体温、早产、低体重、低蛋白血症、低血糖等高危因素时易形成胆红素脑病，如有上述高危因素时应早尽干预[9]。

4 高胆红素血症的危害

新生儿体内胆红素以未结合胆红素为主，其水平远高于成人，若未及时妥当处理，胆红素水平可继续升高，甚至＞220.19 μmol/L（12.9 mg/dL），并可透过血-脑屏障沉积于中枢核团，引起胆红素脑病（核黄疸）而导致死亡，即使存活者多数留有不同程度的神经系统后遗症，由以听力损害最为严重。李克方[10]建立高胆红素血症新生大鼠模型，观察模型大鼠耳蜗核组织NMDAR和CaM活性变化，结果发现，模型大鼠出现听力损伤，且其损伤程度与NMDAR和CaM的活性呈正相关。Rodrigues等[11]的研究显示，新生儿高胆红素血症也可损害心肌，但其机制尚不清楚。董淑兰[12]报道，即使不发生胆红素脑病的轻中度高胆红素血症新生儿，也可遗留不同程度的神经系统损害。也有研究报道胆红素升高可对心、肝[13]、肾[14]等器官造成损伤。

5 高胆红素血症的防治措施

新生儿高胆红素血症要及时发现，尽早治疗，一旦胆红素透过血-脑屏障，发生胆红素脑病，不但死亡率较高，即使存活也会留有不同程度神经系统后遗症。关于新生儿黄疸的治疗，主要为降低血中未结合胆红素水平，避免核黄疸或胆红素中毒性脑病的发生。临床常用治疗方法是光疗，并辅以减少胆红素重吸收、促进排泄等药物及换血治疗。有文献报道，即使轻中度高胆红素血症（无论是否溶血）也可对新生儿产生神经损害，所以对轻度高胆红素血症新生儿也应积极治疗，避免后遗症的发生[15-16]。

5.1 高胆红素血症的药物治疗

常用的药物有肝酶诱导剂（苯巴比妥，每日5 mg/kg，每日2～3次，口服，共4～5 d，或加用尼可刹米100 mg，每日2～3次，口服，共4～5 d）、肾上腺皮质激素（地塞米松）、微生态制剂（乳酸菌）以及中药（茵栀黄）等。许多实验报道肝酶诱导剂、肾上腺皮质激素及中药“茵陈栀”可诱导葡萄糖醛酸转移酶活性增强。茵栀黄口服液能够促进胆红素和胆汁摄取、结合及排泄[17]，并可刺激肠蠕动，减少胆红素的肠肝循环，且无明显副作用。骆秀琴等[18]报道使用茵栀黄早期干预高胆红素血症可收到较好效果。黄善珠[19]报道大黄液经直肠给药亦可有效预防高胆红素血症。换血疗法可迅速降低胆红素，仅限于重症溶血或重症患儿[1]；防治胆红素脑病的关键措施为大剂量输注丙种球蛋白、早期输注白蛋白和血浆；最后辅助治疗，纠正低体温、低热量，纠正缺氧、贫血及水、电解质紊乱、酸中毒等；积极去除病因及相关因素。

5.2 高胆红素血症的光照疗法

光照疗法（phototherapy，简称光疗）可以降低血清胆红素水平，该方法简单安全、效果好。可见光波长在380-700 nm之间能被胆红素分子吸收，临床上使用波长为425～475 nm的蓝光，因其最易被胆红素吸收。也有使用白光和绿光的。其机理胆红素在可吸收光的作用下使体表的胆红素分解，未结合胆红素IXaZ型转化为水溶性异构IXaE型，再经胆汁排泄到肠腔，或从尿中排出，以降低胆红素，目前已被临床广泛使用[20]。光疗治疗新生儿黄疸时可出现轻微发热、皮疹及腹泻等轻微副作用，发热常因光谱中含红外线致产热过多所致，腹泻则因光疗后胆红素光异构体产生过多，经肠道排泄时抑制了肠道乳酸酶活性[21]，经对症护理后可继续光疗。袁晓路等[22]研究认为使用蓝光床治疗新生儿黄疸效果良好；刘桂芬等[23]研究认为使用双面蓝光照射治疗黄疸的效果比用蓝光床的效果好，但同时该研究报道的副作用也加大；杨美珍等[24]对新生儿黄疸用日光散光进行早期干预，结果明显降低了新生儿高胆红素血症的发生。因此，临床选择何种光疗方式，要综合考虑。

总之，新生儿高胆红素血症是新生儿在一定时间内血清胆红素超过正常水平，其病因有多种，包括生理和病理的，其中病理性高胆红素血症可对新生儿造成多系统损害，通过认真观察，结合化验检查，及时发现、尽早治疗，可避免高胆红素血症对新生儿的损害。

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