心肌横管系统重构和心力衰竭的发生、发展及其分子机制

宋龙生

(爱荷华大学Carver医学院心血管内科，爱荷 华州 52242，美国)

心肌细胞的横管系统(transverse tubules或T－tubules)呈高度有序排列，系细胞表膜向细胞内部有规律地延伸而形成的广泛分布的膜网络结构。横管系统和联接肌质网(junctional SR)形成紧密连接的二联体(dyads)，从而构成兴奋－收缩偶联的重要结构基础。应用激光共聚焦显微镜和亲脂性膜荧光染料，我们发现心衰的自发性高血压大鼠心肌细胞的横管系统发生结构性破坏，原来的有序排列变得高度杂乱无章，有的区域甚至出现缺失。这种横管系统的结构性破坏导致心肌细胞钙致钙释放功能的异常，其中最主要特征是钙瞬变(calcium transient)峰值下降和钙释放的高度不同步化(dyssynchrony)，从而导致心肌收缩功能减弱。为进一步研究心肌横管系统在心衰发生、发展中的作用，我们结合激光共聚焦显微镜成像技术和Langendorff整体心脏灌流技术，率先开发出原位整体心脏横管系统显微成像技术。我们应用此技术和大鼠升主动脉缩窄模型，发现心肌细胞的横管系统的重构在心肌肥大代偿期即已发生，表现为左室细胞局部小灶性缺失和轻度紊乱;但随着疾病进程，横管系统紊乱和缺失加重，并由左室向右室发展。应用傅立叶转换 (FFT)图像分析法测定横管系统有序度。我们发现心肌细胞横管系统的有序度和心脏射血分数呈高度正相关性。以上结果表明横管系统的结构完整性(integrity)是心脏收缩功能的一个重要决定因素，心肌细胞横管系统的破坏在心衰的发生、发展过程中起着十分重要的作用。进一步研究表明junctophilin－2蛋白表达下调是横管系统重构的一个重要机制。