100例激素依赖性特发性血小板减少性紫癜患者中医证候的多元统计分析

陈 瑶，李 达

(广东省中医院血液科，广州 510120)

特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一种免疫介导的以外周血小板破坏增多引发的常见出血性疾病。糖皮质激素是治疗的首选药物，但随着剂量减撤，部分对激素有效的患者血小板下降而使疾病反复并逐渐呈现激素依赖，从而明显影响患者的生活质量。由于患者对目前常规的克服依赖手段，如有创的脾切除、毒副作用明显的细胞毒性药物、价格昂贵的促血小板生长因子及靶向疗法等不易接受，目前尚未很好地解决激素依赖问题。

中医院血液专科接诊的患者多数来自西医院服用激素而依赖，均系难以接受上述疗法，特此寻求中医药介入予以克服。因此，对中医演变规律和证候分布情况有总体把握，然后在辨病与辨证论治的思想指导下进行遣方用药是中医药介入激素依赖性ITP治疗的必经之路。但是目前国内的相关研究数据缺如。本研究利用流行病学调查、数理统计等方法，尝试从较为客观的角度来探索目前激素依赖性ITP的临床中医辨证分型规律，以及分析激素与中医证型之间的关系，从而为中医治疗提供新思路。

1 研究对象

1.1 诊断标准

参照张之南主编《血液病诊断及疗效标准》(第三版)[1]“特发性血小板减少性紫癜”的诊断标准及2009年于中华血液学杂志发表的《免疫性血小板减少症的命名、定义与疗效评价的标准化——关于ITP国际工作组报告》的分型标准[2]，拟定激素依赖性ITP的诊断标准。

1.2 纳入标准

(1)根据诊断标准诊断为激素依赖性ITP患者;(2)除外丙球冲击及血小板输注且未曾接受激素以外的治疗(包括免疫抑制剂、脾切、美罗华等)。

1.3 排除标准

(1)合并严重感染尚未控制、严重的肝、肾功能损害、心脑血管疾病及精神病患者;(2)妊娠期及哺乳期女性;(3)资料不完整者。

1.4 一般情况

本研究共收集自2005年起广东省中医院门诊(含大德路总院及各分院)、血液科住院部中符合纳入标准、不符合排除标准的患者共100例，其中男性26例，女性74例，男女比例为1∶2.85;年龄最大80岁，最小4岁，平均年龄37.41岁，中位年龄为32岁。

2 步骤与方法

2.1 前期准备

依据文献调研、专家咨询制定证候信息采集表。

2.2 病例采集

对门诊及住院部病例资料进行整理与分析，填写证候信息采集。

2.3 建立数据库

采用EpiData3.1软件建立数据库，进行数据录入，核查后锁定数据库。

2.4 统计方法

采用SPSS17.0统计软件包对中医四诊资料进行公因子提取后，方差最大化正交旋转与样品聚类相结合的方法进行归类，得出中医证型分类。

2.5 数据分析

根据统计结果并结合临床资料，由临床专家根据聚类结果判别中医证型，分析激素依赖与中医证型之间的关系，进而初步认识激素依赖性ITP的中医证型。

3 结果

3.1 对紫癜的描述

对所收集的100例病例中出现紫癜及仅表现血小板减少、无紫癜的患者各占50%，其中斑色鲜红的占7%，斑色紫暗的占39%，斑色淡红的占3%，斑色发黑的占1%。

3.2 对中医观察指标的因子分析

对观察表中非重复的除舌脉及紫癜颜色以外的73个中医观察指标进行因子分析。第一轮由统计软件自动筛除样本量不足的9个观察指标。

对剩余的64个中医观察指标进行公因子提取，第1次初始提取22个公因子时，累积贡献率(累计方差%)为76.606%，特征根最小值为1.013，旋转后最小特征根1.276。再对原始公因子进行最大化正交旋转，将原始变量的信息在各因子上的分布进行重新组合，使各因子的含义更加清楚。第一轮公因子提取共筛除22个观察指标，对剩余的38个中医观察指标进行第2轮公因子提取，具体提取方法与第1轮相同。提取17个公因子，累积贡献率(累计方差%)为77.476%，旋转后最小特征根1.239。

综合上述统计结果，对观察表中除舌脉及紫癜颜色外的观察指标进行两轮因子分析后，将其降维为17个因子，分别给予命名F1～F17。

3.3 对中医证候观察指标进行聚类分析

对所提取的因子F1～F17、紫癜颜色、舌脉等三部分观察指标选用系统聚类中的样本聚类分析法，类间距离用Ward离差平方和法进行聚类分析。发现当聚为11类时，病例分布相对较为平均，将各类别与相对应的公因子所包含的证候群进行组合。由于第5～11类病例数均少于3，例数过少，统计误差较大，考虑第1～4类所累计病例比例已为89%，遂仅对此4类别进行分析。

3.4 对统计结果的分析

参照2002年中华人民共和国卫生部药政局关于《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]中特发性血小板减少性紫癜中医证型以及《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语证候部分》[4]对相关证候的描述，并遵循医学“一元论”的思想，由临床专家对上述统计结果的中医证候观察指标逐一进行分析，共聚类出肝阴虚证、肝阴虚化火证、肝郁气滞证、脾气虚证、脾阳不足证、肾阴虚证、血瘀证、风湿袭表证等证候群。其中77%的病例聚类出现脾气虚证候，70%为肝阴虚证，66%为血瘀证，15%为肾阴虚证，12%为脾阳不足证，11%为肝郁气滞证和风湿袭表证，8%为肝阴虚化火证。

4 讨论

4.1 发病年龄与性别的比例

男女比例为1∶2.85，女性的发病率明显高于男性，而发病年龄主要分布于15岁～46岁阶段。综合年龄性别因素，激素依赖性ITP患者多发于育龄期女性。

4.2 血小板减少与紫癜的发生

在本研究的100例患者中，紫癜的发生率为50%，另外一半患者仅表现为血小板下降而未出现紫癜，与2007年维琴察会议中国际工作组提出许多患者仅表现为血小板减少而无出血体征，应以血小板减少症代替血小板减少性紫癜的意见相符[5]。

缘何ITP为出血性疾病，临床一般以皮肤瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多甚至内脏出血为主要表现。根据文献研究，大多中医同道认为其属于“血证”，根据不同的临床表现再进一步归属“紫斑”、“鼻衄”、“齿衄”、“崩漏”等范畴，治疗亦大多按照“血证”的治疗原则进行。本研究表明，半数患者仅表现为血小板减少而无紫癜等出血体征，提示激素依赖性ITP患者跳出“血证”范畴、开拓新的辨证论治方案是有必要的。

4.3 中医证型分布规律

综合分析统计结果并结合临床实践，可总结出激素依赖性ITP的中医证型分布规律如下。

4.3.1 虚证类证候分析 本研究结果中，虚证证型主要以肝、肾阴虚、脾气虚为主，并向阳虚证过渡，出现脾阳虚。参照2002年中华人民共和国卫生部药政局关于《中药新药临床研究指导原则(试行)》中，ITP血热妄行、阴虚血热、气虚不摄、瘀血内阻等四大证型诊断标准，本研究的肝肾阴虚及脾气虚证候与其一致，符合主流辨证中ITP的证候特点。同时，本研究虚证的结果也是符合文献研究中对激素应用及对中医证型变化影响的总结。激素乃助阳之品，大剂量或长期应用后机体会出现阴虚火旺之证;“少火生气，壮火食气”，在阴虚的前提下易出现气阴两虚;但随着激素的撤停，外来之助阳之品减少且阴损及阳，最终导致阴阳两虚并以阳虚为主的寒热错杂之势。

但是，本研究未聚类出肾阳虚结果，提示激素依赖性ITP患者群体中，激素对其证候影响处于早中期阶段，仍以气阴两虚为主。然而，聚类出现的证候群已经开始向阳虚证候转化，虽然表现为脾阳虚为主，但已出现畏寒肢冷、腰酸齿松、头晕耳鸣等肾阳虚的端倪。肾阳乃一身阳气之本，“五脏之阳气，非此不能发”，肾阳充盛，脏腑形态官窍得以温煦，其功能活动得以促进和推进，各种生理功能得以正常发挥。因此，中医认为固护肾阳至关重要，提示激素依赖性ITP患者在激素减撤过程中，应预见性地关注可能出现的肾阳不足证候而提前干预。

4.3.2 实证类证候分析 本研究结果中，实证类证型涉及瘀血、湿邪、气滞、血热证候，其中以血瘀证为主。瘀由火热伤络、络伤血瘀，或气虚血瘀、瘀伤血络。从事中医血液病学临床30余年的天津中医药大学戴锡孟教授认为，ITP患者血瘀既是出血之因，又是病理产物，贯穿于疾病发展过程的始终[6]。本研究结果显示，激素依赖性ITP患者瘀象明显，66%的病例聚类出现血瘀证证候，半数出现紫癜的患者斑色紫暗的占78%，且不同程度出现面色黧黑、舌暗等典型的血瘀症状，提示在治疗方面应加大对活血化瘀药物应用的关注。

4.3.3 情志因素带来的肝郁证候 本研究四大类别的聚类结果中，都出现情绪低沉、善太息、乳房、两胁胀闷不适等症状。根据本研究对激素依赖性ITP患者发病年龄与性别的统计，本病好发于育龄期女性。此类人群多因病情的反复发作、激素带来的满月脸、水牛背等影响外观的不良反应，容易产生情绪波动过激，导致肝郁气滞的证候。

正常情志活动的产生依赖于五脏精气充盛，气血运行畅达，而肝主疏泄，调畅气机，促进和调节气血运行，因而在情志活动、保持心情舒畅方面发挥着重要作用。况且“见肝之病，知肝传脾”、“肝木乘脾土”、“脾虚肝侮”等，肝郁容易出现脾虚证候。肝、脾乃ITP发病的主要脏腑，肝脾调和，则血藏于肝、统于脾，气血调达血循脉中。况且，根据西医学神经-内分泌-免疫网络与中医“肝”、“脾”关系的研究[7]，不良情志等心理应激可导致神经内分泌紊乱、生理生化改变、免疫功能异常而引起多种心身疾病。

因此，情志因素带来的肝郁证候是不容忽视的，根据中医的医理和中西医结合对神经-内分泌-免疫网络与中医“肝”、“脾”关系的理论，对“肝脾”的调和之法，不仅可有助于患者走出情志影响，对本病的疗效也能有显著的提高，是激素依赖性ITP跳出多年来立足“血证”框条值得开拓的方向。

[1]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社，2007:172-173.

[2]Provan D，Stasi R，Newland AC，et al.Intemational consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J].Blood，2010，1(14):168-186.

[3]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[S].北京:中国医药科技出版社，2002:180-182.

[4]中国中医药管理局.中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语·证候部分[S].北京:中国医药科技出版社，1997.

[5]杨仁池.免疫性血小板减少症的命名、定义与疗效评价的标准化——关于ITP国际工作组报告的解读[J].中华血液学杂志，2009，30(3):215-216.

[6]田翠时，戴锡孟，于志峰.戴锡孟治疗特发性血小板减少性紫癜经验[J].辽宁中医杂志，2006，33(7):784-785.

[7]陈家旭，杨维益.神经-内分泌-免疫网络研究概况及其与中医肝脏关系的探讨[J].北京中医药大学学报，1995，18(4):7-8.