动脉粥样硬化的最新研究进展

张晓明 赖 洵

昆明医学院云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明 650500

1 动脉粥样硬化的危险因素

1.1 吸烟和大量饮酒

血管内皮是人体内最大的内分泌器官，它在调节血管平滑肌的弛张度，控制血小板的附着凝聚和局部血块形成以及在血管的生长中发挥着重大作用。内皮损伤被认为是AS的启动因素，长期吸烟对人的内皮细胞有直接的毒性作用，可导致内皮细胞结构的改变［1]。过量饮酒则影响脂肪代谢。乙醇减慢脂肪酸氧化，可能有利于膳食脂质的储存，肝脏脂肪合成增多，使血清中三酰甘油含量增高，发生三酰甘油血症的可能性增大［2]。因此，吸烟和长期大量饮酒可导致动脉粥样硬化的发生。

1.2 运动缺乏和肥胖

研究表明体力活动是通过增加了内皮前体细胞 (endothelial progenitor cells，EPCs)的产生和外周循环的EPCs量而产生NO依赖的抗细胞凋亡作用，从而减少心血管疾病的发生。反之，体力运动减少可加速动脉粥样硬化的发展。肥胖可导致血浆三酰甘油及胆固醇水平的增高，肥胖者也常伴发高血压或糖尿病，近年研究认为肥胖者常有胰岛素抵抗，因而动脉粥样硬化的发病率明显增高［3]。

1.3 高血压和高血脂

高血压促进动脉粥样硬化，多发生于大、中动脉，包括心脏的冠状动脉、头部的脑动脉等这些要塞通道。高血压致使血液冲击血管内膜，导致管壁增厚、管腔变细。管壁内膜受损后易为胆固醇、脂质沉积，加重了动脉粥样斑块的形成［4]。

流行病学资料提示，血清胆固醇水平的升高与AS的发生呈正相关。随着对脂蛋白研究的深入，人们发现主要是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)水平与AS的发生呈正相关［5]，其机理是LDL可以通过apoB100与细胞外基质相互作用沉积在动脉内膜下形成粥样硬化斑块。而高密度脂蛋白中的胆固醇 (HDL-C)是将胆固醇逆向运输至肝脏处理的，可降低机体胆固醇水平，从而抵抗动脉粥样硬化［6]。

1.4 炎症

动脉粥样硬化斑块炎症在动脉粥样病变中起着重要作用［9]。研究表明动脉粥样硬化斑块中存在巨噬细胞、活化T细胞、肥大细胞等，生长因子、细胞因子和一些蛋白产物可以调整一系列影响粥样斑块形成的过程［7]。许多研究已明确表明斑块内炎症是造成粥样斑块不稳定的因素［8-9]。而动脉粥样硬化斑块的腐蚀，斑块破裂，与炎症密切相关［10]。

1.5 氧化应激

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内或细胞内活性氧的产生与抗氧化之间失衡，从而导致组织的损伤［11]。在机体处于氧化应激过程中时，ROS大量生成，对核酸、蛋白质及脂质均可产生损伤，甚至引起细胞凋亡或坏死，进而对动脉粥样硬化产生影响。

1.6 遗传因素

群体研究发现AS的遗传率相当高，常常高于50%［12]。常见的粥样硬化型是由多基因遗传控制的。以大鼠为模型的大量研究发现，有几十个基因位点和脂蛋白的水平、体内脂肪分布等发病因素紧密相关［13]。家族和双胞胎的研究表明危险因素之间的相互作用错综复杂，远非简单的叠加关系。和对单基因病变的研究相反，对导致常见粥样病变的多基因的研究较难取得预期的结果，到目前为止病变过程尚未完全明了［14]。

2 动脉粥样硬化的病理变化

病变过程由轻至重，分为四期 。

2.1 脂纹

脂纹是动脉粥样硬化的早期病变。主动脉的粥样硬化的脂纹9岁以下检出率为11.5%，10～19岁为48.96%。肉眼观主动脉的脂纹常见于后壁及分支开口处，为帽针头大小斑点，宽约1～2mm，黄色条纹，不隆起或微隆起于内膜表面。镜下，内皮下有大量泡沫细胞。

2.2 纤维斑块

肉眼观，纤维斑块为隆起于内膜表面的灰黄色斑块，随着斑块表层胶原纤维增生及玻璃样变，斑块逐渐变为瓷白色。镜下，斑块表面为一层纤维帽，有多量SMC及大量细胞外基质组成。纤维帽之下有多少不等SMC、巨噬细胞、泡沫细胞及细胞外脂质及基质。

2.3 粥样斑块

粥样斑块或称粥瘤。肉眼观，为明显隆起于内膜表面的灰黄色斑块。切面，表层纤维帽为瓷白色，深部为黄色粥糜样物。镜下，纤维层趋于老化，胶原纤维玻璃样变，SMC被分散埋藏在细胞外基质中。深部为大量无完形物质，其内富含脂质、胆固醇结晶、钙化等。底部及边缘为肉芽组织增生，外周有少许泡沫细胞和淋巴细胞。

2.4 复合病变

2.4.1 斑块内出血:冠状动脉粥样硬化出血。

2.4.2 斑块破裂:形成溃疡及有血栓形成，可造成胆固醇栓塞。

2.4.3 血栓形成:可引起器官动脉栓塞导致梗死。

2.4.4 钙化:多见于老年人，钙化灶可进而发生骨化。

2.4.5 动脉瘤或夹层A瘤形成:若破裂可致死。

3 动脉粥样硬化的治疗

随着人们对AS了解的深入，抗AS药物也不断发展。作为经典的心血管保护药物，抗血小板药、血管活性药及环氧酶抑制剂等早已在临床广泛应用。针对AS的主要动因(血脂的调节)的药物如羟甲戊二酰辅酶A还原酶 (HMCoA)抑制剂、抗脂质氧化剂，以及血管紧张素转换酶抑制剂等也已逐渐成为抗AS的主要药物［16]。

3.1 他汀类药物是一类羟甲戊二酰辅酶A还原酶 (HMCoA)抑制剂，能够抑制HM-CoA的还原，阻断胆固醇酯的合成及其他一些机制，最终实现降低血脂防治AS的作用［17-18]。著名的得克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究证实洛伐他汀20～40mg/d有利于冠状动脉粥样硬化性心脏病的早期预防，能够减少发生急性主要冠状动脉事件的危险性［19]。而Sacks F M等［20]发现他汀类药物还有抑制巨噬细胞表达组织因子，抑制血小板聚集等作用。目前的研究认为他汀类药物能够稳定并逆转斑块，降低血脂，显著减少心血管事件，抑制血小板聚集与抗血栓，改善内皮功能，并具有强有力的抗炎功效［21]。

3.2 血管紧张素Ⅱ能引起人平滑肌细胞肥大，并可增加离［15]体培养的小鼠动脉平滑肌细胞的血小板源性生长因子的表达，从而刺激平滑肌细胞的增生，并直接刺激血管增生。因此从理论上讲，血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂 (ARB)有重要的抗动脉粥样硬化作用。其抗AS的主要机制如下:①抑制炎性反应;②保护血管内皮;③抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移;④增加斑块的稳定性［16]。心脏预后预防评价及欧洲培哚普利治疗稳定性冠状动脉疾病降低心脏事件研究等大型、前瞻性、随机、双盲研究将ACEI及ARB的可喜作用展现在人们面前，引起了近年来的研究热潮，并且从很大程度上改变了临床对心脑血管疾病的治疗观念［22]。

3.3 近年来随着氧化型低密度脂蛋白 (oxLDL)作用的明确，抗氧化剂在抑制AS方面的作用也逐渐被人们重视，其中代表药物为丙丁酚。根据大量的动物实验和临床研究结果，丙丁酚抗动脉粥样硬化的药理机制主要表现在以下3个方面。①丙丁酚强大的抗氧化作用;②丙丁酚影响到动脉粥样硬化形成过程的诸多细胞因子的基因表达;③丙丁酚能促进胆固醇逆转运，降低血浆胆固醇的水平［23]。

4 展望

动脉粥样硬化的发病率越来越高，病因尚未完全明确，多与不良的生活方式有关，通过加强宣传教育，改正不良生活方式，积极控制危险因素，从而降低其发病率及猝死率。目前基因研究是热点，但是还处于起步阶段，尤其是国内已经肯定动脉粥样硬化不是单基因致病，今后应加强多基因联合分析，找到动脉粥样硬化的致病基因并指导基因治疗。与此同时，氧化应激学说是AS形成学说的重要组成部分，对其进行研究，进而阐明As发生发展机制，有深远的意义。

相信随着临床与基础研究的不断进步，防治AS的方法会进一步出现，我们终将消除动脉粥样硬化对人类健康的巨大威胁。

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