丰富环境与脑卒中康复

李娴，谢斌

脑卒中后功能的恢复是康复重要目标。脑损伤后，大脑皮质广泛区域会发生许多生理学、解剖学变化，脑卒中后肢体运动功能恢复包括受损运动区域的重组和非受损大脑半球的改变[1]。基于脑的可塑性研究，感觉输入、经历、学习以及脑损伤的反应可以改变大脑皮质代表区及皮质地图[2]。脑损伤后各种形式的积极再训练可以促进脑组织重组和功能恢复。不同的训练方式，如运动再学习、强制性使用、减重平板步行训练等都被证实符合“使用-依赖性”皮质重组的可塑论。近年来，实验研究显示，研究对象所处环境的变化可引起神经细胞间联系的改变，表现为树突分化的不同、突触联系的再适应、长时程强化效应(LTP)、轴突的延伸和新突触联系的建立[3]。因此环境被认为是影响损伤大脑可塑性的一个重要因素。许多实验研究已经证实，丰富环境可引起脑卒中后动物分子、细胞和行为学的改变，显著改善功能性结果。本文将参照“国际功能分类”(ICF)模型，从结构、活动两个层面总结丰富环境对实验性脑卒中后康复的作用及丰富环境理念在临床中的应用。

1 丰富环境的定义

丰富环境被定义为[4]：能促进感觉、认知及行为能力提高的居住条件，是与标准环境相对而言。它是一个实验模型，主要通过在动物饲养环境中增加身体活动、学习经历、躯体感觉及视觉输入、社交活动实现。标准与丰富环境在不同实验室的设置不尽相同，其中标准环境通常包括寝具、可自由获取的食物与水、筑巢的材料等；而丰富环境应该包括社会交际、身体活动及学习机会的增加[4]。

丰富环境的两大重要特征是环境的复杂性与环境的新颖性。环境的复杂性要求实验环境中内设物品能提供视觉、躯体感觉和触觉等多方面的刺激；而构造环境的新颖性则可通过改变物品或者物品摆放的位置等，在空间构建方面给予认知更多的刺激。

2 丰富环境对身体结构的影响

2.1 分子水平 丰富环境可以引起与突触功能与细胞重塑相关的基因表达改变。

缺血是一种脑内基因表达的强诱导因素，可迅速诱导大脑皮质、海马回、纹状体及丘脑内80多种基因表达，一般在缺血后1～4 h到达高峰，24 h内恢复至基线水平[5]。脑缺血后早期出现的基因转录因子对延迟神经元的损伤及在恢复期均起着重要作用。

研究表明，饲养于丰富环境中的健康大鼠，其神经生长因子(NGF)、神经营养因子-3(NT-3)、脑源性神经营养因子(BDNF)及神经生长因子诱导基因A(NGFI-A)的表达增加[6]，说明丰富环境可以激活重塑相关性基因。而在局部缺血的大鼠实验中，丰富环境并不能改变梗死体积或使丘脑萎缩延迟，说明丰富环境可能在缺血部位以外的神经功能重塑中起作用。

NGFI-A为锌指结构的转录因子，与细胞凋亡相关。实验研究证实，长时间的NGFI-A表达可使急性缺血后神经元的退化减弱[5]。NGFI-A也参与神经元的重塑过程。Dahlqvist等对局部脑缺血后2～30 d大鼠脑内NGFI-A mRNA表达的动态观察发现，缺血后20 d内，饲养于丰富环境中的大鼠大脑皮层及海马结构CA1及CA3亚区NGFI-A mRNA表达均减少，但30 d时其表达增加；而饲养于标准环境的大鼠，缺血后第3天即出现NGFI-A mRNA表达的增加[7]。早期NGFI-A mRNA表达减少可能起着重要的保护作用，能避免局部脑损伤后与后期神经元损伤相关的损伤局灶远处的过度兴奋。

研究表明，BDNF能增强皮层海马环路突触的效能，被认为在活动依赖性神经元重塑中起重要作用[3]。但在标准环境饲养组大鼠观察到的BDNF基因表达的继发性增高却未出现在丰富环境饲养组大鼠。缺血后2～12 d，与标准环境饲养大鼠相比，丰富环境组同侧与对侧皮质的BDNF基因表达都明显偏低[8]。BDNF与突触活动有关，由于突触的兴奋与抑制功能失衡，可使脑缺血病灶邻近的皮质网络兴奋过度。脑缺血后1周，不仅在梗死的周围可记录到兴奋过度，而且在对侧半球也能检测到[9]。有人指出，这种兴奋性过度的现象既有害处(妨碍信息传入过程)，也有益处(促进适应和有利于恢复)。处于丰富环境中的大鼠早期BDNF基因表达的降低可能与抑制早期过度兴奋相关。

丰富环境可影响突触的传递。实验研究证实，丰富环境可促进 N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)及α-氨基-3-羧基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)受体亚单位的释放增加[10]。

中枢神经系统内的快速突触传递主要由谷氨酸介导的兴奋性突触完成，即突触前释放的谷氨酸作用于突触后的离子型谷氨酸受体，产生快与慢的兴奋性突触后电位。离子型谷氨酸受体主要是NMDA受体(NMDAR)及AMPA受体，两者的功能型均分布在兴奋性突触的突触后致密区(PSD)。AMPA受体主要的功能是介导快速的突触传递，为神经系统进行正常信息传递所必须；而NMDA受体的激活主要是触发不同形式的突触可塑性，包含LTP的诱导。

丰富环境可使突触后致密蛋白95(PSD-95)表达增加，PSD-95与环境所致环境-依赖性突触形成相关。PSD-95是兴奋性突触PSD重要的锚蛋白之一，与NMDAR亚型NR2B结合最为紧密。NR2B影响NMDAR的结构和功能，是最重要的调节亚单位结构，也是脑缺血引起神经元兴奋性损伤的最主要成分，与学习记忆关系最为密切[11]。PSD-95通过与NMDAR相互作用，将其耦联在突触可塑性及学习、记忆的调控通路上。Xu等的试验研究发现，丰富环境引起大鼠空间记忆能力提高的同时，伴随着顶叶皮层及海马区域磷酸化NMDAR1及PDS-95表达的增加[12]。

2.2 细胞学水平 形态学上，丰富环境可改变大脑皮质的质量及厚度。成熟脑组织中，树突棘是兴奋性谷氨酸盐突触的突触后目标，突触重塑的重要区域[13]。对健康大鼠，丰富环境可以增加树突分支、树突棘和突触的数量[14]。单独饲养的动物则有相反的效果[15]。够物训练能选择性改变大鼠的运动躯体感觉前肢皮层的椎体神经元Ⅱ/Ⅲ层的树突分支[16]。丰富环境能同时增加Ⅱ/Ⅲ和Ⅴ/Ⅵ层的树突棘数量，说明在丰富环境中的自由活动可以导致树突棘普遍的刺激。施以大脑中动脉结扎术后，在丰富环境饲养的大鼠缺血对侧Ⅱ/Ⅲ层椎体神经元的树突棘比标准环境组多，Ⅱ/Ⅲ层神经元与其他皮质区域有更多的联系，因此认为Ⅱ/Ⅲ层皮层横断面联系中的突触重塑是皮层功能重构的基础[17]。

研究表明，丰富环境改变了突触联合的结构性参数。PSD是中枢突触结构可塑性的重要因素。PSD是突触后膜上的一种电子致密性细胞骨架结构，含有多种蛋白质和酶，如受体蛋白、微管蛋白、肌动蛋白、神经丝蛋白和各种类型的蛋白激酶。这些蛋白质和酶数量的变化可引起PSD厚度的改变，PSD形态的变化反映突触后膜上受体与离子通道的变化，从而在功能上影响突触的传递效率。Zhang等的研究表明，学习与记忆功能的损害与PSD厚度的减少、突触间隙的增宽相关[18]。大脑中动脉结扎可引起PSD厚度减少、突触间隙增宽及突触活跃区域减少，但是阻塞后暴露于丰富环境中可抑制上述变化，表现为突触传递功能的增强[12]。

丰富环境还可使梗死大脑的神经发生增加，并促使这些新形成的细胞集成功能性回路。神经发生及新神经细胞的产生是中枢神经系统发育固有的特征，在成熟哺乳动物的大脑中，神经发生只出现在一些特定的区域，如海马区及脑室下区。许多成年物种，包括灵长类动物及人类的海马都被证实存在神经发生：细胞增殖在齿状回的亚粒状区域产生，多能祖细胞群在粒状细胞层及门区边界之间存在，它们持续分化产生大部分神经元及星型胶质细胞和小突胶质细胞。

研究表明，海马的神经发生对空间学习及记忆起着重要作用。Takagi等发现，导致海马细胞缺血损伤的短暂性前脑性缺血可引起亚粒状细胞区细胞增殖增加，这些增殖的细胞迁移至粒状细胞层，成为成熟的神经元[19]。Komitova等研究了皮层缺血与环境刺激对齿状回增殖细胞的存活与分化方向的影响：6月龄皮层梗死大鼠在梗死后1周内，用BrdU标记分化的细胞，5周后，患侧BrdU标记的细胞为对照组的5～6倍，大约80%的新细胞为神经元；不同的饲养环境下新形成的神经元无差别，但是星型胶质细胞的数量有差别[20]。星型胶质细胞对神经元功能的发挥起重要作用，标准环境组星型胶质细胞产生较少，新生神经胶质细胞/神经元的比例降低；而丰富环境则可使损伤同侧星型胶质细胞产生增加，星型胶质细胞/神经元比例正常化。

Komitova等对丰富环境下卒中大鼠室下区的神经发生进行研究，发现大脑中动脉结扎5周后，标准环境饲养的缺血大鼠室下区细胞增殖比无缺血大鼠少，丰富环境则可以使细胞增殖正常化，同时增加神经干细胞、成神经细胞的数量，增殖的细胞向梗死区迁移[21]。对卒中后第1周运动训练及丰富环境对室下区神经发生影响的对比研究发现，跑步训练可减弱前脑损伤所致的神经干细胞、祖细胞的增殖作用，而对细胞凋亡和神经迁移无明显影响，并无功能的提高；而丰富环境对患侧室下区神经干细胞、祖细胞的增殖无减弱作用，同时可增加对侧神经干细胞的增殖和神经祖细胞数，大鼠功能改善[22]。

丰富环境可增加移植的干细胞向损伤区域转移。有学者将移植外源性神经干细胞的脑梗死大鼠放入丰富环境中饲养，并给予每周1次滚笼训练，发现丰富的环境和一定的运动训练可以使移植的神经干细胞存活增加，并大多迁移至缺血部位；而且大鼠的神经功能比对照组明显改善[23]。还有实验将胚胎新皮质细胞植入皮质损伤的动物，移植细胞可与宿主组织形成解剖与功能的组合，但是只有在移植后将动物饲养在丰富环境中，才能观察到大鼠行为的改善[24]。若在大鼠大脑中动脉阻塞后1周进行移植，丰富环境可改善功能性结果，同时减轻皮质损伤后的继发性丘脑萎缩；若3周后进行移植，丰富环境中移植与无移植组的功能结果无差别，但是依然优于标准环境组[25]。

3 丰富环境对活动与参与的影响

3.1 不同丰富环境因素成分的效果 丰富环境包括社会交际、身体活动、学习机会的增加。在结构层面，Faherty等利用Golgi-Cox分析研究丰富环境不同成分对神经元生长的作用：丰富环境组大鼠海马CA1区及齿状回细胞有显著的形态学改变，而通过随意使用转轮而增加身体活动机会组并没有发现形态学的改变[26]，说明CA1及齿状回的形态学改变与环境相关而不是因为活动的增加。Risedal等将大鼠大脑中动脉结扎后，分别置于独处环境、运动环境、社交环境及丰富环境，4周后通过水平旋杆试验测试大鼠的功能情况，发现丰富环境及社交组对功能性提高效果优于独处及运动组[27]。

3.2 空间记忆能力 Xu等人的实验显示，在Morris水迷宫测试中，丰富环境组大鼠逃跑线路长度比标准环境组减少；在进一步的探索性试验中发现，丰富环境组大鼠在原本设有逃跑平台的象限中停留的时间比例比标准环境组长[12]，说明丰富环境可增强空间记忆的保留。

3.3 上肢功能 脑卒中可导致上肢及手指功能的缺失。有研究显示，大鼠局部脑缺血后仅暴露于丰富环境中，对上肢及手指功能的恢复无作用。Biernaskie等研究大脑中动脉缺血15 d后丰富环境与5 d/周限制性使用相结合对大鼠功能恢复的影响，结果显示，两者的结合可使得大鼠在前肢及足趾操控灵巧性测试(阶梯技巧性-够物及穿越平衡木测试)分数在4周后显著提高[28]，提示患侧上肢够物的技巧在丰富环境介入4周后有显著的提高，而标准环境组大鼠无技巧性提高。

3.4 卒中后步态 步态不仅代表着下肢运动功能，同时反映认知功能，特别是执行功能。脑卒中后步态具有时间上的不对称性，包括步行速度下降、跨步长缩短。对人类来说，步态异常不仅减弱了步行能力，而且可能导致不平衡和跌倒。Wang等用CatWalk自动态步行分析系统对卒中后步态的纵向分析发现，大脑中动脉缺血后4 d，大鼠患侧前爪强度、最大接触面积及爪与水平线所成角度减小，然而同侧爪双重支撑时间增加，前爪与后爪的相对位置也发生改变，说明脑卒中影响感觉运动状态，降低肢体的协调性；暴露于丰富环境4周则可使上述症状改善[29]，说明丰富环境有助于脑卒中步态的康复。

3.5 丰富环境介入时间 有研究发现，感觉运动皮层电解损伤后的大鼠，第1周健侧肢体的限制性使用可以使神经元的损伤扩大，影响功能的恢复；当限制性使用在损伤后第2周开始，尽管没有神经元损伤的扩大，但大鼠的功能依然减弱[30]。这种现象被称为使用依赖性脑损伤扩大，与损伤早期在损伤皮质周围组织兴奋性递质NMDA所介导的突触后活动加强，而抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的活性减弱有关。Humm等发现，前肢代表区感觉运动皮层损伤后7 d，大鼠健侧肢体限制性使用可以引起脑损伤加重；然而在大鼠体内注射NMDA受体抑制剂MK-801可抑制此改变[31]，证实NMDA与使用依赖性损伤相关。

上述研究中，丰富环境一般在脑缺血损伤后24 h介入，没有观察到梗死体积的增加。丰富环境不包含任何强制性训练项目，动物可以两侧肢体同时使用。实验显示，当动物的健侧肢体无任何限制，在损伤24 h后开始的丰富环境与运动结合的训练尽管会导致损伤面积增大，但对功能恢复无负面影响[30]。对于脑卒中患者来说，早期的活动是卒中发生后6周内能不能出院的独立影响因素。在动物实验中，Komitova等的实验显示，无论是大鼠脑卒中后2 d还是7 d，暴露于丰富环境5周均可致大鼠的功能提高[21]。而另一实验让大鼠在大脑中动脉缺血后15 d才从标准环境转移到丰富环境中，丰富环境依然能显著提高功能[32]。

3.6 年龄对丰富环境效果的影响 衰老是导致脑卒中发生的危险因素之一；年龄的增长也伴随着运动、感觉和认知功能的减退。Buga等研究了丰富环境对年长大鼠功能恢复的影响，3～4月龄(年轻组)及19～20月龄(年长组)的大鼠用于研究：脑卒中可严重影响大鼠的行为，在标准饲养环境下，年轻大鼠的行为表现一般在卒中后2 d就开始提高，而年老大鼠的功能恢复一般要延迟3～5 d后才开始，最终也只能恢复到年轻大鼠的75%；在丰富环境下进行恢复训练的大鼠，延迟恢复的时间可缩短，同时功能性测试结果提高[33]。他们的实验还发现，在年老大鼠组，丰富环境起效时间为1～4周不等，总的来说，复杂性越高的任务，丰富环境起效时间越延迟：前肢放置及身体本体感觉在前1～2周即得到恢复，而神经病理学状态、疲劳旋杆、辐射臂状迷宫、自发性行为、斜板等难度较大的试验，需3～4周后才能得到恢复；而对年轻组，丰富环境引起的功能性恢复一般在1～2周就会出现。

4 丰富环境理念在临床中的应用

动物实验研究显示，缺血后丰富环境介入可影响功能性结果，但人类的随机对照研究至今还没有开展。相对于人类，动物实验中标准实验室环境是一种剥夺性环境。由于人类生活环境的多样与复杂性及人文伦理的因素，界定标准环境与丰富环境存在困难。但是随着现代技术的进步，如目前虚拟现实技术可提供多形、交互及现实的3D环境，同时参数是可控的，可调整适合不同的患者，在临床试验中，是否可以通过科技严格控制环境的因素，从而探索丰富环境对脑卒中的康复的作用呢？此外，功能性神经影像学技术的发展使得对大脑在各种因素影响下的可塑性改变进行非损伤性探索的可能性增加。脑电图描记术(EEG)从头皮电极记录电活动，脑磁波描记术(MEG)记录电场变化引起的磁场改变。这两种方法允许毫秒级的时间精确度但是空间分辨率欠缺，有利于记录接近感兴趣区神经元活动的信号。功能性磁共振成像(fMRI)与正电子放射断层扫描术(PET)通过记录代谢或血液动力学的信号改变分析大脑功能区联系的改变[34]，具有良好的空间分辨率，可用于探索脑卒中后大脑皮质图的改变。

临床上，康复环境的设置应能促进身体、社会及认知的刺激。有研究显示，康复单元里的患者每天大部分时间都在独处与不活动中度过，而不是在做有利于康复的活动[35]。表明目前康复环境的设置给予患者的刺激欠缺，不利于改善功能，营造了一种不活动的氛围。Tinson指出，目前很多康复单元的结构模式，如限制性程序及缺乏家庭和全体工作人员的参与，导致了脑卒中患者活动的缺乏[36]。

康复环境的设计不仅包含物理设计，如内设实物及位置的安排，还包括组织结构，如沟通系统、服务的执行常规及规则。改变环境内在因素可以影响身体活动。Sommer通过观察一组住在社会公共机构的老年女性，注意到在休息区内若椅子与墙相对排列，她们之间发生对话的几率很少；若椅子与椅子相对，则她们之间交流的几率会增加。Van Biervliet等通过改变膳食提供方式，进行增加机构中智力迟钝人士进餐时间对话几率的尝试，发现用大桌子提供食物比用独立餐盘能增加进餐时间对话的几率[37]。说明控制环境的设置，可以改变功能性结果。

卒中单元(stroke unit,SU)是针对脑卒中患者综合性治疗和康复的医疗单元。狭义的卒中单元是指在医院的一定区域，由神经专科医师、专业护士、物理治疗师、心理医师、语言康复师和社区全科医师组成的有机整体，对脑卒中患者进行全面的药物治疗、肢体功能康复、语言训练、心理康复和健康教育，是能改善住院脑卒中患者医疗管理模式、提高疗效的系统。广义的卒中单元是把患者的管理延续到出院后的社区卫生服务中心的治疗、康复、教育、社会保健，形成卒中管理的社会系统。急性期卒中单元的特点主要包括[38]：①急性期的内科治疗计划、早期活动及制定康复计划；②小组形式的护理、康复方式，患者及家属参与其中；③强调早期活动，患者在发病后24 h内开始活动；④PT、OT、ST训练以与普通病房患者相似的强度进行；⑤给予患者鼓励，关注动机、刺激及心理支持，让患者以小组的形式进行训练。Indredavik等研究了206例急性期脑卒中患者，102例在卒中单元中治疗，104例在普通病房，卒中单元患者6周后出院的比例较普通病房高，而且发现卒中单元患者24 h内开始活动这一要素是促使卒中单元显示优越性的关键要素[38]。

脑卒中患者出院后自我管理(self-management)能力是提高长期生存率的关键。而人的自我效能(self-efficacy)主要通过熟练的操作、成功的经历、体验他人的经历产生同感、言语的鼓励及生理上的反馈信息达到[39]。因此对出院后患者的康复强调针对个人的训练计划、脑卒中患者之间的经验交流(互助组的设立)、对脑卒中患者出现的不适给予适当的解释(健康教育、保健的介入)。对瑞典2001年～2005年登记在册的105043例卒中患者跟踪至2007年1月的大型调查研究显示，卒中单元可降低卒中后3个月的死亡率、住院时间，并提高患者的长期生存率[40]。

康复治疗技术上，运动、认知及感知的多感觉整合治疗方法例如行为观察(action observation)、虚拟现实(virtual reality)、音乐疗法(music therapy)等也逐渐被应用于脑卒中康复中。行为观察疗法要求患者在执行一项任务之前先观察完成动作的正常行为后再实践。有人认为这种疗法包含感知刺激。它是基于“镜像神经元”的发现而提出的。镜像神经元最初在猴的运动前区皮质腹侧和顶下小叶发现，在人类也发现了相似的镜像神经元系统，即在观察一种行为时可以募集与真正执行这种行为相同的运动代表区活动。Ertelt等对8例大脑中动脉梗死导致上肢功能缺陷的脑卒中患者进行了为期4周的行为观察疗法，结果显示实验组功能与训练前及用几何符号替代行为观察的对照组相比较均有显著的提高；fMRI研究显示，行为观察可使双侧腹外侧运动前皮质、颞上回、辅助运动区及对侧缘上回的活动增加[41]。

虚拟现实技术可通过软件模仿现实环境，患者通过人机交互的形式进行训练，给予患者反馈的刺激。虚拟现实系统具有沉浸、交互和想象3大特征。在计算机模拟的虚拟环境中，用户会有身临其境之感，通过传感设备接受来自该环境的信号。与此同时，计算机可以精确记录用户的信息，并据此对虚拟环境进行调整，实现人机交互作用。You等应用fMRI和标准化的运动测试来评估脑卒中患者采用虚拟现实系统训练前后，兴趣区偏重指数的变化和运动恢复的程度，结果表明采用虚拟现实系统对脑卒中患者进行功能训练，可以引起患侧和健侧的感觉运动皮质重组，这在脑卒中患者的运动功能恢复过程中起着重要作用[42]。

音乐疗法是一种多模式的刺激，研究表明，听音乐可以激活大脑与感觉、注意、记忆相关的结构，同时刺激复杂性认知及多感觉的整合。有实验研究发现，半侧视野忽略的患者听他们喜欢的音乐可提高视觉的知觉，同时增加与情绪和注意力相关区域的活动，这种改变不会出现在听到不喜欢音乐及寂静的时候[43]。一个以社区为基础的康复项目，通过8周的节律性音乐与专业康复训练方法相结合的训练，与对照组相比，实验组患者活动范围与灵活性增加，积极情绪出现得更多，人际交往的频率和质量更高[44]。

限制性运动疗法(constraint-induced movement therapy，CIMT)，通过手套限制健侧肢体的使用，同时加强患侧肢体的使用，它通过剥夺患者生活环境的自然组成部分而增加患侧肢体的使用。Wolf等对222例轻～中度脑卒中后3～9个月的患者应用了6 h/d、5 d/周、共2周CIMT，患者功能改善优于常规康复方法，并且获得的功能改善在2年的跟踪过程中一直保留[45]。温博等对5例后遗症期脑卒中患者进行上肢动作研究量表评价，同时在CIMT治疗前后对患者进行fMRI扫描，结果显示CIMT治疗后，患侧上肢运动功能显著改善，fMRI检查显示患侧运动区手部支配区域激活范围明显局限化，激活强度增强，临近激活区域明显减少，对侧代偿激活区域范围缩小[46]。说明CIMI可诱发大脑皮质功能的重塑。

5 展望

尽管目前关于丰富环境的基础实验都在动物实验中进行，但它为我们提供了丰富环境和大脑可塑性及康复训练效果相关性的理论基础。动物实验中许多康复环境设置与常人的生活环境是分离的，而且由于人类生活环境的复杂性及多变性，使其临床试验的设计较困难。但丰富环境的组成是多因素的，已有临床研究证实，对患者采用小组形式的学习可以提高他们的日常社会交际能力；在练习中加入竞争与协作的成分能激发患者学习的积极性；支持性早期出院(Early Supported Discharge)以与保健系统配合及强调在家庭环境进行康复为特点的训练计划，与传统卒中单元相比，可显著提高功能结果和减少在机构康复的时间[47]。我们可以在控制较好的条件下，结合现代科技的发展，有可能开展如康复介入的时间、运动训练的强度、康复场所的设置、病房的布局、患者训练的组织形式等方面的研究，建立脑卒中患者康复训练中丰富环境与脑可塑性的联系。

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