视神经脊髓炎的研究进展①

谢圣瑞

视神经脊髓炎的研究进展①

谢圣瑞

视神经脊髓炎(NMO)是一种累及视神经和脊髓的脱髓鞘免疫性疾病。NMO区别于多发性硬化(MS)亚型的特异性标志物是NMO-IgG，即抗水通道蛋白4(AQP4)抗体。AQP4主要分布于中枢神经系统，参与胶质细胞与脑脊液、血液之间水的调节。NMO-IgG与AQP4结合激发免疫反应导致病灶中AQP4蛋白显著减少甚至丧失是NMO病理机制。

视神经脊髓炎；水通道蛋白4；视神经骨髓炎抗体；综述

[本文著录格式]谢圣瑞.视神经脊髓炎的研究进展[J].中国康复理论与实践,2012,18(10):939-940.

视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica,NMO)是一种具有复发缓解倾向、严重的、主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病[1-2]。该疾病典型表现为视神经和脊髓的不可逆性损害，最终导致瘫痪。NMO是一种分布广泛、预后差的疾病，而且在很长一段时间里被认为是多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的一个亚型。尽管NMO主要侵袭视神经和脊髓，但脑损害也见报道，只是它们不同于MS引起的脑损害。2004年Lennon等在NMO患者血清中发现一种特异性抗体，即NMO-IgG[3]。该抗体特异性与水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)结合，并激发一系列反应从而导致疾病的发生[4]。NMO-IgG的发现支持NMO是一种独立的疾病，而非MS的亚型。近年来，NMO-IgG引起国内外专家的广泛关注，并希望能从中找到早期诊断治疗NMO的方法。现我们就NMO的研究焦点做一综述。

1 NMO与MS的区别

NMO选择性地累及视神经和脊髓，出现脊髓炎和(或)视神经炎的症状，其导致的脊髓损害可出现不同程度的肢体无力或麻痹、感觉和(或)两便障碍，但大脑一般无损害，或即使受损其损害也未能达到MS的诊断标准。最近一项研究显示，NMO患者中出现脑MRI异常的高达89%[5]。病灶可位于脑干、间脑和大脑半球，尤以室管膜周边、下丘脑处病灶具有疾病特征性。而MS最容易侵犯脑室周围白质、小脑和脑干。NMO受累的脊髓节段比较长，称之为纵向扩展性横贯性脊髓炎。影像学上，MNO病灶长度在3个或3个以上椎体节段，病灶相互邻近，强化明显；相反，MS的脊髓病灶很少超过2个椎体，且多位于脊髓周边。随着时间延长，NMO脊髓处的病灶由水肿、强化明显变成持续存在的髓内T2异常信号，并有节段性脊髓萎缩。病理上，NMO的脊髓病灶可累及多个节段，受累脊髓肿胀、软化，出现广泛的脱髓鞘，并有空洞、坏死以及急性轴突损伤；典型的病灶位于脊髓中央，少突胶质细胞丢失明显，极少有髓鞘再生；而病灶内Ig和激活的补体主要沉积在病灶内变性的髓鞘以及病灶边缘的巨噬细胞和少突胶质细胞上，而不是在血管的周围。

而MS病理特点为脱髓鞘、部分再髓鞘化、轴索损伤和胶质瘢痕的形成。实验室检查：NMO可见蛋白-细胞分离现象，而MS中无此现象；此外，NMO较少甚至没有IgG寡克隆带，而在90%的MS存在IgG寡克隆带[6]；血清NMO-IgG检查：NMO-IgG存在于血脑屏障或其附近，是NMO的特异性自身抗体标记物；而MS的NMO-IgG为阴性。NMO-IgG阳性是NMO与MS鉴别的重要依据。治疗上，目前临床上治疗NMO主要采用激素冲击疗法、丙种球蛋白冲击疗法和血浆置换法[7]，而治疗MS的策略是使用抗炎药物、免疫调节剂和免疫抑制剂控制炎症反应。NMO复发率高，具体作用机制不清楚，对于激素治疗无效的患者治疗仍是一个难题，尤其是存在严重变性坏死的NMO疗效较差。NMO与MS多具缓解复发病程，NMO也可有与MS类似的大脑白质脱髓鞘病灶。因此NMO-IgG可作为能特异鉴别NMO和MS的生物学标志将有助于早期诊断和治疗。

2 NMO-IgG

长期以来，NMO是一种独立的疾病还是MS的一个亚型一直存在争议。视神经炎、脊髓炎和炎性脱髓鞘是两者的共同特征，而病理、临床、影像和脑脊液的研究支持NMO是一种不同于MS的独立的疾病，尤其是最近NMO-IgG的发现更加支持这个观点。NMO-IgG存在于血脑屏障或其附近，主要通过间接免疫荧光法和放射免疫沉淀法测得，其特异性靶点主要是中枢神经系统血脑屏障上的星形胶质细胞足突。后来研究证实，NMO-IgG的靶抗原就是中枢神经系统的AQP4，因此也被称为AQP4抗体[4]。NMO-IgG是中枢神经系统脱髓鞘疾病中发现的第1个特异性生物标志物，该抗体的发现也改变了NMO的诊断标准，2006年Wingerchuk对NMO诊断标准进行了更改[8]。基于此标志物，众多学者认为日本视神经脊髓型MS或者亚洲型MS与NMO是同一种疾病[9-10]。NMO-IgG不但有助于早期诊断而且可预测NMO疾病的轻重及治疗转归[11]。

3 水通道蛋白4(AQP4)

水通道蛋白是一组镶嵌在细胞膜上的具有高度选择性的水跨膜转运通道蛋白，主要作用是维持细胞内外水的平衡，其中分布于中枢神经系统的主要是AQP4。AQP4参与脑脊液的重吸收、渗透压的调节及各种脑水肿的病理过程[12]。它是血脑屏障功能的重要标志物，随着血脑屏障的发育AQP4表达增加，血脑屏障破坏则AQP4表达减少。研究发现NMO病灶无论脱髓鞘、组织坏死的程度如何均缺乏AQP4的表达，这和MS病灶高度表达AQP4不一致，猜测NMO和MS发病机制不同[13]；尤其在NMO早期无脱髓鞘和坏死的病灶中缺乏AQP4的表达，提示AQP4丢失发生在NMO早期，NMO-IgG和AQP4结合参与NMO早期的病理机制[14-16]。进一步研究表明脊髓和视神经郎飞节周围星形细胞突触内含有丰富的AQP4，抗体IgG与AQP4结合能通过内吞噬体作用导致细胞膜AQP4变性和消失，通过破坏细胞膜的完整性、渗透压调节、血脑屏障功能以及郎飞节周围和突触微环境，导致炎症细胞局部侵润和少突胶质细胞死亡，从而出现脱髓鞘和轴索损害[17-19]。AQP4特异性抗体作为NMO损害的始动因子，有助于区分NMO和MS。

综上所述，NMO是一种不同于MS的独立疾病，NMO-IgG与AQP4结合激发免疫反应是NMO发生的可能机制。

4 结论与展望

目前仍有问题没有明确：为什么大约30%NMO患者中NMO-IgG阴性？NMO-IgG又是如何与AQP4发生抗原抗体反应的？尽管NMO具体发病机制尚未明确，但是NMO-IgG的发现明确了NMO自身免疫性疾病的性质。NMO通过AQP4结合激发级联反应导致严重炎症反应和组织损害的发生。NMO-IgG和AQP4的发现开辟了人类脱髓鞘疾病研究的新领域，有助于疾病的早期诊断及靶向治疗。

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Neurom yelitisOptica(review)

XIESheng-rui.DepartmentofNeurology,Ruijin People's Hospital,Ruijin 342500,Jiangxi,China

Neuromyelitisoptica(NMO)isa rare demyelinating disease,affecting selectively optic nerve and spinal cord.NMO-IgG,an auto-antibody againstaquaporin-4(AQP4),identifies NMO as a disease entity separating from a severe variantofmultiple sclerosis(MS). AQP4 is particularly abundanton the centralnervous system,and is involves in regulation of water among of glial cells,and the blood and cerebrospinal fluid.NMO-IgG can target the AQP4 and initiate immune response leading to AQP4 protein loss in lesions,which is the key pathologicalmechanism of NMO.

neuromyelitisoptica;aquaporin-4;neuromyelitisoptica-IgG;review

R744.5

A

1006-9771(2012)10-0939-02

2012-02-03

2012-03-03)

瑞金市人民医院神经内科，江西瑞金市342500。作者简介：谢圣瑞(1962-)，男，江西瑞金市人，副主任医师，主要研究方向：神经内科疾病。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.10.012