药物稳定动脉粥样硬化易损斑块的研究进展①

贺芬芬，李哈妮，孙芳玲，艾厚喜，张丽，蒋莹，王文

·综述·

药物稳定动脉粥样硬化易损斑块的研究进展①

贺芬芬1,2，李哈妮2，孙芳玲1，艾厚喜1，张丽1，蒋莹1，王文1

动脉粥样硬化(AS)是心脑血管疾病的共同病理基础，而斑块损伤以及随之发生的血栓形成则是此类疾病致残、致死的真正元凶，如何稳定AS易损斑块一直是临床研究的热点。但目前临床用药稳定AS易损斑块的证据仍很缺乏。他汀类等多种药物虽然有效，但其副作用不容忽视。中药多环节、多靶点治疗疾病且不良反应小的特点使其在稳定AS易损斑块方面具有潜在的治疗优势。本文对药物稳定易损斑块机制的研究进展作一综述。

动脉粥样硬化；易损斑块；炎症；药物；综述

[本文著录格式]贺芬芬，李哈妮，孙芳玲，等.药物稳定动脉粥样硬化易损斑块的研究进展[J].中国康复理论与实践,2012, 18(10):934-938.

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)作为危害人类健康的主要疾病之一，因其对血管的损害可累及全身各个器官，而成为多种中老年常见病的基础病变。尤其在发达国家，AS性心血管疾病被称为“头号杀手”。在2007年的调查中，心血管疾病死亡人数占美国总死亡人数的33%[1]，占世界总死亡率的近30%[2]。随着社会经济的发展，人民生活水平的日益提高，AS在发展中国家的发病率也越来越高。AS病理机制复杂，其中不稳定斑块的形成以及随之形成的血栓是心、脑血管疾病致残、致死的真正元凶，约有2/3的心、脑血管事件是由不稳定斑块的破裂造成的[3]，因此稳定斑块在AS的防治上尤为重要。近年来随着科学研究技术的不断发展，国内外学者对AS的病理机制有了更加深入的了解，从高胆固醇血症、感染、氧化应激、慢性炎性反应等角度对AS不稳定斑块的形成过程进行了阐述[4-5]。Ross等的AS炎症假说认为，炎症反应贯穿于AS起始、进展甚至斑块破裂血栓形成的全过程，是斑块不稳定发生破裂的中心环节[6]。研究显示他汀类降脂药作为主要的治疗AS的药物，其稳定斑块的效果不仅是通过降血脂作用实现，抗炎也起到很重要的作用，甚至认为其抗炎作用要远比降脂作用更利于斑块的稳定。目前西药稳定AS易损斑块虽然有效，但副作用不容忽视，辛伐他汀等能引起严重的肝功能损害及肌溶解。而中药具有药性平和、毒副作用小的特点，在治疗AS上具有潜在优势。近年来中药治疗AS、稳定AS斑块的研究取得一定的进展，大黄素[7]、通心络胶囊[8]、芎芍胶囊[9]等均被证实能有效治疗AS，清热解毒、活血中药共用可以抑制细胞外基质(ECM)的降解，减轻炎症反应达到稳定斑块的效果。

1 不稳定(易损)斑块形成机制及影响因素

AS斑块破裂是许多心、脑血管缺血性疾病的病理基础和主要病因。目前研究认为易损斑块的形成涉及氧化应激、内皮功能紊乱和慢性炎症多个病理过程[10]。动脉壁内皮损伤及脂质的沉积是目前公认的AS始动因素，随着脂质进一步沉积，吞噬细胞的黏附、血小板的聚集和炎性反应因子的释放，纤维帽渐渐变薄，慢慢演变为不稳定斑块。以不稳定斑块的裂缝、糜烂或破裂为基础形成血栓，最终导致严重心脑血管损害[11]。在易损斑块的治疗上，稳定斑块、防止易损斑块损伤比阻止斑块增长更为重要。然而目前治疗心、脑血管疾病最多使用的是血管介入治疗方法，虽然可以纠正严重冠脉狭窄，但并不改变AS的生物学过程，没能从源头上解决不稳定斑块的问题。目前大量研究对不稳定斑块的特点以及形成机制有了深入的了解，为寻找有效的治疗靶点提供了依据。

在正常生理状态下，动脉内皮细胞对抗着白细胞的黏附和聚集，并且促进纤维溶解，当受到高血压、吸烟、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、促炎症介质等刺激时，血管内皮细胞功能发生紊乱，内膜的渗透性及内膜下的ECM组成也发生相应的变化，这些变化促使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)进入动脉血管壁。被氧化修饰的LDL-C(ox-LDL)颗粒可能引起白细胞黏附，那些未被黏附的但是已经被修饰的颗粒则被单核细胞来源的巨噬细胞吞噬，最终引起细胞内胆固醇的囤积，变成所谓的泡沫细胞。泡沫细胞形成AS早期时的脂纹。吞噬细胞、内皮细胞以及黏附于内皮细胞损伤处的血小板也释放生长因子进一步刺激平滑肌细胞进入内膜，增生并合成胶原纤维，脂肪斑演变成纤维斑块[12-13]。ox-LDL被巨噬细胞吞噬，导致斑块中细胞的坏死和细胞外脂质的积累，这就形成坏死的脂质核心[14]。当AS斑块脂质核心大于整个斑块面积的50%，就有发生破裂和血栓形成的危险[15]，甚至更多的研究显示的斑块坏死面积达到24%即可引起易损斑块的形成，34%即可导致斑块破裂[16]。另外，坏死核心游离胆固醇的增加也使斑块更倾向于破裂[17]。

炎症反应是导致易损斑块形成的另一个主要原因，包括巨噬细胞和T细胞的激活。这些细胞能通过吞噬或分泌蛋白水解酶、血浆纤溶酶原激活物和基质金属蛋白酶(MMPs，包括胶原酶、弹性蛋白酶、明胶酶和基质溶解素)来降解由ECM和胶原纤维构成的覆盖于脂质核心上的纤维帽，使纤维帽变薄，使斑块内受到的环切力成指数倍增加。同时巨噬细胞能表达组织因子，脂质核心中的活性组织因子普遍被认为是导致人类动脉血栓形成的主要血栓原来源[18]。另外，斑块基底部的炎症反应可使斑块发生重构，消化内膜，并殃及中膜和外膜。

另外，在AS早期，为了对抗缺氧产生AS性血管新生。虽然新生血管可使斑块中的脂质转移到斑块外，使斑块消退，但是由于新生血管结构不成熟，内皮细胞间隙较大，所以容易发生破裂，继发斑块内出血，使红细胞进入到斑块内。红细胞膜中富含胆固醇，能在脂质中心聚集，而且红细胞膜溶解后，细胞外的血红蛋白也能引起组织氧化损伤，产生氧自由基，均增加斑块的易损性和破裂的危险。另外，新生血管更容易将白细胞招募到斑块损伤的高危区域。

2 稳定易损斑块、治疗AS的药物研究进展

2.1 他汀类药物 目前临床上治疗AS常用药物包括胆固醇合成抑制剂(他汀类药物)、血小板聚集抑制剂(阿司匹林)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、Ca2+受体阻滞剂等[19]。他汀类药物是主要药物，最早发现此类药物具有降低胆固醇合成的作用。羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是脂肪合成通路中的关键酶，他汀类药物作为HMG-CoA还原酶抑制剂，通过阻断HMG-CoA还原酶的活性，减少LDL的生成，降低胆固醇合成。另外，他汀类药物还能升高高密度脂蛋白(HDL)的水平，HDL可以影响胆固醇的逆向转运，把周围组织中的胆固醇转运入肝，继而排出体外，从而达到减小斑块的坏死脂质核心，稳定斑块的效果。

但越来越多的临床试验证明他汀类药物的治疗机制涉及到抗炎作用。炎症在AS的形成过程中处于一个重要的地位，炎症因子信号改变着动脉壁固有细胞(内皮细胞和平滑肌细胞)的行为[20-21]，炎症因子还可以招募更多的炎症细胞加重损伤和引起并发症[22]。他汀类药物能直接作用于炎症过程相关因子，抑制AS斑块损伤中的炎症反应。体内研究显示，他汀类药物能减少巨噬细胞的生长并降低他们的MMPs活性[23]；能通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻断法尼基化和膜中的Ras蛋白[24]，从而抑制炎性反应；还能降低内皮细胞血管细胞黏附分子(VCAM)-1和细胞间黏附分子(ICAM)-1的表达，抑制这些细胞因子捕获血循环中的单核细胞，从而抑制泡沫细胞的形成[25]。另外，研究显示，在小鼠实验中，高胆固醇血症能促进炎症的发生，并且导致单核细胞增多和化学因子和细胞因子的合成[26-28]；他汀类药物通过降低LDL-C水平，阻断胆固醇的合成，间接抑制炎症的发生。普伐他汀在心肌梗死后患者的治疗中能降低C-反应蛋白(CRP)的水平，从而抑制急性炎症反应。流行病学研究显示血清LDL-C水平低于70mg/dl、CRP水平低于2mg/L的患者，心血管事件发生的危险性减少了65%，而那些LDL-C水平低于70mg/dl、CRP水平低于1mg/L的患者，发生心血管的危险性则减少了79%[3]。

2.2 抗血小板和抗凝药物 血小板是一种炎症细胞，在AS的形成和发展中发挥至关重要的作用。阿司匹林是临床上常用的抗血小板药物，它不仅能抑制环氧化酶(COX-1)的活性，减少血栓素A2(TXA2)的合成，达到抗凝的作用，而且能够降低IL-6、CRP等炎症因子的含量，减轻炎症反应，达到稳定斑块的作用。不管是单独使用或是与肝素和氯吡格雷合用都有很显著抗AS的效果[29]。氯吡格雷是新型的抗血小板药物，可使聚集在血管内皮的白细胞、血小板减少，抑制巨噬细胞的迁移和增殖，使斑块中巨噬细胞含量减少，减轻动脉局部的炎症反应；还能改变斑块成分，使斑块内脂质和巨噬细胞减少，而平滑肌则相对增多。氯吡格雷与阿司匹林合用，可以增强后者的功能。阿司匹林和氯吡格雷都具有心血管不良事件的二级预防作用，国内外关于阿司匹林的一级预防作用得到证实[30]。另外，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GpⅡb/Ⅲa)抑制剂(如阿昔单抗)的抗血小板聚集活性能减少斑块中巨噬细胞的负荷[31]。

2.3 抗氧化药物 LDL-C被氧化修饰是形成AS斑块的重要因素之一，普罗布考作为一种抗氧化和降低脂质水平的药物在过去几十年被用于临床治疗心血管疾病[32]。近来，关于普罗布考的研究显示，普罗布考能抑制VCAM-1[33]、MCP-1[34]和IL-6[35]，从而发挥抗氧化之外的稳定斑块的作用。Li等通过用普罗布考作用于兔易损斑块模型研究发现，普罗布考可以通过抗氧化活性之外的作用来稳定易损斑块：主要通过减轻局部和系统的炎症反应稳定AS斑块[36]。有临床试验也显示，急性冠脉综合征(ACS)患者中普罗布考比长时间强化他汀类治疗的效果好[37-38]。

2.4 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)ACEI是临床上治疗高血压的常用药。近年来，它也被用于抗AS的治疗，可能是由于这类药能通过抑制由血管紧张素导致的内皮细胞功能紊乱和氧自由基产生；也可能是它能降低巨噬细胞的活性和抑制平滑肌细胞的脂质氧化活性。HOPE的一个分支研究提示，ACEI药物治疗AS可能部分是由于它上调Ⅲ型胶原的合成或抗AS形成的能力[39]。ARB可抑制巨噬细胞吞噬LDL-C、抑制MMPs、稳定动脉粥样斑块，基础和临床实验都得到了验证[40]。有临床研究也证实ACEI抑制RAS活性，对AS的发生、发展及预后有重要的意义。

2.5 磷脂酶A2(PLA2)抑制剂 LP-PLA2是一种Ca2+依赖性磷脂酶，它存在于循环系统中，被激活后将使ox-LDL水平升高，并产生有生物活性的产物(如氧化非酯化的脂肪酸和溶血磷脂胆碱)，进一步激活炎症反应和血管壁中的促AS通路。大部分与脂蛋白颗粒(特别是LDL)联系密切，虽然只有可溶性PLA2 (sPLA2)会影响LDL的转移，但是所有的磷脂酶都能与LDL颗粒反应，并且能够修饰LDL，使之形成更多的AS颗粒。研究表明，PLA2抑制剂具有潜在的治疗AS的效果。大量体外研究显示选择性LP-PLA2抑制剂Darapladib可以抑制单核细胞的趋化和LDL的氧化修饰[3]。猪模型上的研究显示，Darapladib虽然不能减少斑块的形态，但是能阻止坏死核心的增加，从而增加易损斑块的稳定性[41]。sPLA抑制剂(Verespladib)是一种非选择性PLA2抑制剂，实验表明，其单独给药或与他汀类药物合用时，能显著降低AS的斑块损伤程度，可能机制是由于它降低了hs-CRP和LDL-C的水平。目前，Darapladib和Varespladib处于Ⅲ期临床试验[42]。

2.6 MMPs抑制剂 MMPs是分解ECM蛋白酶的总称，是易损斑块形成的重要因素。体内存在特异性MMP抑制剂(tissue inhibitormetalloproteinases,TIMPs)，在生理状态下与MMPs两者处于动态平衡。但MMPs过度激活后促进巨噬细胞的侵袭，ECM的降解，使纤维帽变薄，增加斑块的不稳定性，同时它还能促进血管新生[43]，也是促使斑块不稳定发展的潜在因素。应用外源性的MMP抑制剂可能能够增加斑块的稳定性。MMPs抑制剂包括非特异性抑制剂、TIMPs和合成抑制剂，目前研究较多的主要是非特异性MMPs抑制剂，包括四环素类抗生素、HMG-CoA还原酶抑制剂以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。已经有临床试验证实，强力霉素可能通过抑制细胞因子和几种炎症反应的蛋白酶介质达到稳定易损斑块的作用[44]。四环素可以明显抑制MMP-2、MMP-9的活性和表达，从而增加AS斑块的稳定性[45]。

2.7 中药稳定易损斑块的研究

2.7.1 中药单体 内皮细胞功能紊乱是AS的启动步骤，何首乌、大黄素和丹参的有效成分能通过调节内皮一氧化氮合成酶/NO(eNOS/NO)途径发挥保护内皮功能的效果[46]。中药有效成分还能通过阻断炎症过程中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，调节核转录因子-κB(NF-κB)、活化蛋白-1(AP-1)、黏附分子(VCAM-1、ICAM-1、E-选择素、P-选择素)和单核细胞趋化因子-1(MCP-1)的表达，并抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖和迁移。Zhang等报道鼠尾草提取物可以通过下调血清CRP和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达，抑制LDLR-/-小鼠的AS进程[47]。Liu等在兔AS模型研究大黄素对动脉易损斑块的作用，发现大黄素能通过降脂和抑制炎症反应而稳定AS斑块[48]。Zhou等通过对大黄素作用于APO-E敲除小鼠易损斑块模型研究发现，大黄素能减轻炎症反应，还能阻断NF-κB的激活，减少VCAM-1和ICAM-1、TNF-α在内皮细胞内的表达，抑制MMP-9/MMP-2的表达而稳定易损斑块[4]。Chen等研究了丹参酮ⅡA对兔AS斑块的影响发现，丹参酮ⅡA能通过减少斑块内的氧化应激，增加超氧化物歧化酶(SOD)的活性抑制ox-LDL的形成而稳定易损斑块[49]。另外，桑葚提取物、黄连素和田七皂苷能抑制LOX-1介导的泡沫细胞形成，还能抑制MMP9/2的表达[50-52]，抑制VSMC的增殖和迁移，从而稳定易损斑块。紫杉醇(paclitaxel)还能抑制大鼠主动脉斑块内新生血管生长，抑制斑块进展，促进斑块稳定性[53]。

2.7.2 中药复方 尽管中医学中没有与AS直接对应的疾病，但是随着现代医学的发展，“血滞”被定义为脂质代谢紊乱、高血压、血小板聚集过度以及血栓形成、高血糖和氧化应激[54]，而这些均为AS不稳定斑块形成的关键因素。因此采用中药复方从活血化瘀、化痰、补益、清热解毒方面辨证治疗“血滞”则是稳定斑块治疗AS的很好的手段。四逆汤[55]、半夏白术天麻汤[56]、加味丹参饮[57]等经方具有调脂、抑制炎症介质释放和保护血管内皮的作用。而新的自拟方在稳定AS的不稳定斑块上也具有潜在价值。Zhang等在兔不稳定斑块模型上的研究发现新的自拟方通心络有降脂、抗炎、抗氧化等作用[5]；姜希娟等研究显示，心脑血脉宁可以通过调节家兔斑块损伤模型的血脂水平，抑制NF-κB和ICAM-1等炎症因子的表达而稳定易损斑块[58]；养心颗粒能降低P53基因转染家兔易损斑块模型血浆中巨噬细胞游走抑制因子的水平[59]；王强等研究表明通脉胶囊降低MMP的表达[60]。徐军等通过在ApoE-/-小鼠模型研究显示脂欣康胶囊能通过降脂、消炎等作用改善小鼠血管内皮细胞状态，对预防和治疗ApoE基因敲除小鼠AS病灶有显著的效果[61]。体外实验显示，脂欣康胶囊显著抑制VSMC源性泡沫细胞胆固醇和酯的增高，是其抑制抗AS的机制之一[62]。

3 结论

AS是一个涉及氧化应激、内皮功能紊乱和慢性炎症等病理过程的复杂疾病。尽管他汀类药物等西药通过降脂、抗炎、保护内皮细胞等作用在稳定易损斑块治疗AS中有一定的作用，但是临床应用中的毒副作用不容忽视，尤其他汀类药物因具有肌肉溶解的危险作用而使得该药的临床应用受到一定限制。中药多途径、多靶点的特点利于协同增强药物有利作用而抑制其副作用，在治疗AS上具有很大优势。虽然目前中药稳定易损斑块的机制研究不够充分，但随着研究的深入和临床证据支持的加强，将为AS治疗药物开发提供新思路。

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Advance in Drug Treatment of Vulnerable Plaques in Atherosclerosis(review)

HE Fen-fen,LIHa-ni,SUN Fang-ling,etal.DepartmentofPharmacy,Xuanwu Hospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing 100053,China

Atherosclerosis is the common basic pathophysiology progresses of acute cardiovascular and cerebrovascular diseases.Atherosclerotic plaque rupture and consequently thrombosis are themajor cause of mobility and mortality in atherosclerosis,and treatment aimed atstabilizing vulnerable plaques isof great clinical importance.However,an ideal drug for stabilizing vulnerable plaques is still lacking.Although Statinsare considered as themostpotentdrugs for stabilizing plaques,their side effectsare serious.TraditionalChinesemedicine havemulti-targets and less side effect,itmightbe the potential candidate for atherosclerosis treatment.This article reviewed the latest progresseson the stabilizing vulnerable plaques treatments.

atherosclerosis;vulnerable plaque;inflammation;drug;review

R543.5

A

1006-9771(2012)10-0934-05

2012-01-30

2012-02-27)

1.国家自然科学基金(30973893，81173575)；2.“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09103-366)；3.北京市自然科学基金(7102077)；4.北京市教委科技创新平台项目(111219)；5.2011年北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划项目。

1.首都医科大学宣武医院药物研究室，教育部神经变性病学重点实验室，北京市老年病医疗研究中心，北京市100053；2.华中科技大学同济医学院附属梨园医院神经内科，湖北武汉市430077。作者简介：贺芬芬(1988-)，女，江西莲花县人，硕士研究生，主要研究方向：老年神经精神疾病的防治、中药药理。通讯作者：王文。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.10.011