髓系细胞触发受体-1在脓毒症中的研究进展

邓文龙 邵义明

（广东医学院附属医院重症医学科，广东 湛江 524001）

脓毒症是创伤、烧伤、休克、感染等临床急危重症患者的严重并发症之一，是由感染因素引起的全身炎症反应综合征（SIRS）。脓毒症来势凶猛，病情进展迅速，每年全球有超过1800万严重脓毒症病例，其死亡率随年龄增加而升高，甚至高达50%～70%，地球上每天大约有14000人死于该并发症，对人类健康造成巨大威胁。2001年，Bouchon A等[1]首次报道了在髓系细胞上表达的触发性受体-1（triggering receptor expressed on myeloid cells 1，TREM-1）作为介导脓毒性休克的关键介质触发并扩大了炎症反应。这个发现及后续研究为脓毒症的诊断和治疗提供新的理论依据。

1 TREM-1的结构与功能

TREM是在髓系细胞上表达的免疫球蛋白超家族成员，TREM-1是该受体家族最具特征性的一员，它含有234个氨基酸，有3个结合糖基的位点，未结合糖基的分子量26kD，结合糖基后的分子量为30kD。TREM-1是一种跨膜糖蛋白分子，由一个V型胞外免疫球蛋白结构域、一个带电荷的赖氨酸残基的跨膜区和胞质尾区构成。sTREM-1是TREM-1的可溶性形式，是一种由mRNA剪切突变体编码的缺乏跨膜结构域的分泌亚型，在脓毒症时特异地释放入血液或体液中。研究表明，大量的LPS可使细胞表面TREM-1表达上调，脓毒症时血浆中sTREM-1表达水平与感染的严重程度密切相关，可作为一种诊断感染性炎症的可靠指标[2]。TREM-1广泛存在于肺组织、皮肤和淋巴结中，在肺泡巨噬细胞、CD14+单核巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞源性上皮样细胞及肉芽肿上高表达，诱导其分泌促炎症因子，而在分枝杆菌属结核菌或异质体肉芽肿等非感染性炎症中很少或不表达。

2 TREM-1的调节机制及信号传导通路

机体感染致病菌会引发一系列的炎症反应，在此过程中促炎细胞因子和抗炎细胞因子会同时影响TREM-1的表达，促炎细胞因子能够上调TREM-1的表达，而抗炎细胞因子则抑制TREM-1产生。目前已明确的是DAP12在TREM-1激活后的胞内信号转导过程中起重要作用。当TREM-1与配体结合，TREM-1跨膜域的电荷残基亦以非共价键结合跨膜信号转导分子DAP12，从而组成受体复合物（TREM-1/DAP12），接着DAP12胞内的ITAM酪氨酸残基磷酸化，通过激活蛋白酪氨酸激酶SYK和（或）ZAP70等途径，最终激活NF-κB促使多种炎症因子生成分泌。与TREM-1信号转导机制有关的物质还包括Toll样受体（TLR）、非T细胞活化转接蛋白（NTAL）。研究表明，在TLR-2或TLR-4配体存在的前提下，TREM-1的激活能够放大促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β的生成和表达并抑制了抗炎症因子IL-10的产生[3]。NTAL是一种表达于单核细胞、NK细胞、B细胞、肥大细胞的跨膜调节蛋白。体外实验显示，抑制TREM-1的表达可使髓样细胞和人类粒细胞NTAL酪氨酸磷酸化，低水平NTAL能够降低TREM-1刺激后的钙离子活化，也可减少因TREM-1诱导的TNF-α、IL-8分泌。可见，NTAL可能作为“看门人”的角色控制着TREM-1/DAP12信号转导途径的平衡[4]。因此，与TREM-1/DAP12信号转导系统相关的TLR、NTAL都可能对TREM-1有调节作用。

3 TREM-1在脓毒症感染中的作用

3.1 sTREM-1与肺炎

既往研究表明肺组织中有TREM-1存在，认为支气管肺泡灌洗液（BALF）中的sTREM-1可作为独立诊断肺炎的金标准。然而在最近的研究中，Oudhuis等[5]通过ELISA方法检测207例肺炎患者BALF中sTREM-1的含量，结果显示sTREM-1不能预测呼吸机相关性肺炎（VAP）。Anand等[6]通过免疫测定方法检测105例机械通气患者BALF中sTREM-1水平，发现VAP患者BALF中sTREM-1的表达较非VAP患者偏高，但无统计学意义（P=0.06）。研究者还发现其中9例肺泡出血患者BALF中sTREM-1表达水平最高，提示血液中sTREM-1水平对诊断肺炎有较大价值。为了评价血液中sTREM-1对诊断VAP的价值，Tejera等[7]应用ELISA法检测226例VAP患者和32例健康对照组外周血sTREM-1，结果显示VAP患者外周血sTREM-1水平显著高于健康对照组（P＜0.0001），证明血液中sTREM-1水平对诊断VAP有较大价值。上述研究结果表明，sTREM-1水平对诊断肺炎的价值仍存在很大争议。

由于支气管肺泡灌洗较为复杂，且操作过程中可能会导致感染扩散可能，因此有必要寻找更为简便安全的获取标本的方法。Horonenko等[8]在14例呼吸机相关性肺炎患者的呼吸机管道呼气冷凝液中检测sTREM-1，其中11例检测到sTREM-1，而在9例非VAP中仅1例检测到sTREM-1，同时在VAP患者及非肺炎患者的BALF中均检测到sTREM-1。研究表明机械通气患者呼气冷凝液中sTREM-1的含量与VAP呈正相关性（r=0.59，P＜0.05）。检测呼吸机管道呼气冷凝液中sTREM-1的含量，能否成为VAP新的诊断方法，仍需要大规模的循证医学证据。

胸腔积液是常见的临床综合征，最近研究显示感染性胸腔积液的血sTREM-1水平显著高于非感染性胸腔积液，有望成为临床上鉴别胸腔积液性质的标志物。Chan等[9]研究67例不同病因导致胸腔积液的患者，应用免疫荧光标记法检测胸腔积液细胞表面TREM-1含量，同时采用ELISA法检测胸腔积液sTREM-1水平，结果发现肺炎患者的胸腔积液细胞表面TREM-1表达水平高于肺癌和结核性胸膜炎患者，同时细菌感染引起胸腔积液的sTREM-1水平亦高于漏出液、恶性胸腔积液组，结论认为TREM-1可作为诊断胸腔积液病因的辅助指标。国内有学者[10]对13项有关sTREM-1的研究进行meta分析，纳入研究的实验标本包括BALF、血清、胸腔积液、脑脊液等，结果表明，sTREM-1可作为除泌尿系感染以外的判断是否存在细菌性感染的可靠指标。

3.2 sTREM-1与脓毒血症

既往研究证实外周血sTREM-1的水平在临床怀疑脓毒症的患者中有极高的诊断价值，血浆sTREM-1浓度可以鉴别SIRS和脓毒血症，敏感性达96%，特异性89%，提示血sTREM-1的水平在标志感染方面比其他临床或实验室检查都要准确，可以推论检测全身sTREM-1水平可以帮助快速识别感染。但是，在另一项研究中却得出相反的结论。为了比较包括sTREM-1、PCT及CRP在内的六项指标对感染的诊断价值，研究者检测151例怀疑有社区获得性细菌感染患者的六项感染指标水平，结果显示以sTREM-1浓度≥3.5×103ng/L为截点，诊断细菌感染的敏感性为82%，特异性为40%，均低于PCT和CRP对感染的诊断价值[11]。这可能与获取标本、检测标本的方法不同以及研究对象基础疾病各异等诸多因素有关，亟待设计更加精确的临床研究来进一步阐明。

TREM-1在脓毒症发病机制中呈“放大器”的作用，使其有望成为治疗脓毒症的潜在靶点，可以通过调节TREM-1的信号转导通路减缓炎症反应的进展，同时又不妨碍宿主清除病原体[12]。有动物实验显示[13]，在结扎肠系膜上动脉后再灌注损伤诱导多器官功能障碍的大鼠模型中，可检测到血清sTREM-1显著上升，应用TREM-1抑制剂LP17阻断后可使sTREM-1表达下降，同时减少促炎症因子的释放，最终能够降低病死率。最新的研究亦表明[14]，阻断TREM-1的信号转导，可以显著降低促炎症因子如IL-1、TNF-α、MCP-1和IFN-γ的释放，同时又不影响巨噬细胞体外的吞噬作用。由此可见，干预TREM-1的结构与信号转导机制可能为脓毒症治疗提供新手段。

3.3 sTREM-1与急性胰腺炎

全身炎症反应在急性胰腺炎发病机制中起重要作用，那么TREM-1是否与急性胰腺炎的发病相关？Yasuda等[15]检测48例急性胰腺炎患者血清sTREM-1表达水平，结果发现急性胰腺炎患者的血清sTREM-1水平明显高于健康对照组，且分别与Ranson评分和APACHEⅡ评分呈正相关。sTREM-1表达水平的时间变化曲线与C反应蛋白相似，在发病早期处于高水平，随着病情改善而逐渐降低。急性胰腺炎早期并发器官功能障碍患者的sTREM-1水平亦高于无合并器官功能障碍的患者，提示sTREM-1水平可作为预测急性胰腺炎预后的指标。

4 小 结

TREM-1作为新发现的新型炎症性疾病的诊断指标，目前已经取得了长足的研究进展。但是sTREM-1对肺部感染及脓毒症的诊断及鉴别价值还存在争议，这可能与获取标本、检测标本的方法不同以及研究对象基础疾病各异等诸多因素有关，亟待设计更加精确的临床研究来进一步阐明。此外，关于sTREM-1的基础研究还不够完善，相信随着研究的不断深入，势必为临床上治疗脓毒症、多器官功能障碍综合征提供新的理论依据和有效的防治措施。

[1]Bouchon A,Facchetti F,Weigand MA,et al.TREM-1 amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock[J].Nature,2001,410(6832):1103-1107.

[2]Colonna M,Facchetti F.TREM-1(triggering receptor expressed on myeloid cells):a new player in acute inflammatory responses[J].J Infect Dis,2003,187(2):S397-401.

[3]Klesney-tait J,Colonna M.Uncovering the TREM-1-TLR connection[J].Physiol Lung Cell Mol Physiol,2007,293(6):1374-1376.

[4]Tessarz AS,Weiler S,Zanzinger K,et al.Non-T cell activation linker (NTAL) negatively regulates TREM-1/DAP12-induced inflammatory cytokine production in myeloid cells[J].J Immunol 2007,178(4):1991-1999.

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[6]Anand NJ,Zuick S,Klesney-Tait J,et al.Diagnostic implications of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in BAL fluid of patients with pulmonary infiltrates in the ICU[J].Chest,2009,135(3):641-647.

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