慢性乙型肝炎中医诊疗方案的优化研究*

蒋俊民 萧焕明 蔡高术 吴树铎 陈洁真 谢玉宝 田广俊 欧爱华 池晓玲 赵朋涛

（广东省中医院，广东 广州 510120）

病毒性肝炎是一个严重的公共卫生问题，全球每年超过100万人死于病毒性肝炎，其感染人数是艾滋病人数的10倍以上［1］。全球估计有57%的肝硬化病例和78%的肝细胞癌（HCC）病例与乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染有关。纵观近年来文献，笔者发现疏肝健脾活血法是中医学防治慢性乙型肝炎、预防肝纤维化的主要方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续收集2009年至2010年在广东省中医院就诊的158例慢性乙型肝炎患者的病史资料，病例纳入标准：（1）符合HBeAg阳性慢性乙型肝炎诊断标准（2005年12月中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制订的 《慢性乙型肝炎防治指南》）；（2）HBV-DNA≥105 IU/mL，HBeAg 阳性；（3）ALT≥2×ULN， 而且 ALT≤10×ULN；（4） 年龄 18～65岁；（5）中医辨证属肝郁脾虚（慢性乙型肝炎中医辨证诊断标准参考《病毒性肝炎中医辨证标准（修订稿）》中有关肝郁脾虚的规定。主症：①胁肋胀痛；②腹胀便溏。次症：①抑郁烦闷；②身倦乏力；③舌淡有齿痕。辨证要求：（1）具备主症①、②者；（2）具备主症①及次症②、③者；（3）具备主症②及次症①者。排除标准：出现下列情况中任何1条，即属排除病例：（1）年龄在18岁以下或65岁以上；（2）妊娠或准备妊娠妇女，哺乳期妇女；（3）乙肝病毒标志物阳性，而肝功能ALT＜2×ULN或ALT＞10×ULN；（4）血清学检测证实由肝炎病毒重叠感染（尤其是丙肝、丁肝）、非病毒感染（如酒精性肝病）引起的慢性肝炎，或隐源型肝炎者；（5）合并肝癌、肝性脑病、水/电解质及酸碱平衡紊乱、消化道出血、感染的慢性乙型肝炎严重并发症者；（6）慢性乙型肝炎重度和慢性重型肝炎；（7）原发性和（或）继发性心脑血管、肺、肾、内分泌、神经和血液系统疾病者；（8）1个月内参加过或正在参加其他临床试验者；（9）精神异常不能表达自身感受者。采用单盲、临床随机对照研究。58例慢性乙型肝炎患者经进一步排查有147例完全符合诊断标准，21例患者因个人原因终至治疗。126例符合条件的受试者中年龄17～52岁。以上病例分为治疗组71例，男性 54 例，女性 17 例，年龄（34.30±5.60）岁;对照组 55例，男性 34 例，女性 21 例，年龄（36.20±7.30）岁。两组资料差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 研究方法 治疗组选用疏肝健脾活血颗粒+拉米夫定，连续治疗72周。对照组选用中药安慰剂颗粒+拉米夫定，连续治疗72周。药物用法用量：疏肝健脾活血颗粒（每次1袋，每日1次，冲服）；中药安慰剂颗粒（每次1袋，每日1次，冲服）；拉米夫定（GSK公司提供）（每次100 mg，每日1次，口服）。合并用药：除试验用药外，观察期间禁止使用具有抗乙肝病毒免疫调节以及降酶作用的中西药物。允许合并的用药：合并其他疾病（同时符合筛选标准）所必须继续服用的药物，可维持不变。

1.3 观察指标 主要效应指标为病毒血清学指标HBeAg（定量检测）；病毒核酸指标HBV-DNA（定量检测）；中医证候评分。次要效应指标为肝功能指标ALT、AST、GGT、AKP、TBIL、DBIL、IBIL 等； 中医次要症状、体征、舌、脉指标。安全性指标为一般体格检查项目心率、心律、血压、体重；血、尿、便常规检查；心电图、肾功能检查。

1.4 疗效标准 （1）中医疗效评价。运用统一的四诊采集方法、规范收集慢性乙型肝炎的四诊资料，在干预结束后，进行组间疗效评价。统计单项症状各等级频数分布，分别进行组间比较。对证候疗效采用尼莫地平计分法，即疗效指数＝（治疗前总计分-治疗后总计分）/治疗前总计分×100%。临床痊愈：临床症状、阳性体征消失或基本消失，证候计分减少≥95%。显效：临床症状、体征明显改善，证候计分减少≥70%。有效：临床症状、体征均有好转，证候计分减少≥30%。（2）西医疗效评价。生物化学应答：完全应答指2次监测ALT均复常（间隔3个月）；无应答指ALT未复常。应注意排除其他药物或疾病的影响。病毒核酸应答：完全应答按所采用的HBV-DNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，HBV-DNA载量＜500 IU/mL为完全应答；部分应答指未达到完全应答标准，但HBV-DNA载量下降大于2个对数级；无应答指未达上述标准。（3）病毒血清学应答。完全应答指HBeAg/抗-HBe血清转换；部分应答指HBeAg阴转但未出现抗-HBe；无应答指未达上述标准。西医综合疗效评价：完全应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清学所有指标均达到完全应答；部分应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清学所有指标介于完全应答和无应答之间；无应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清学指标均无应答；持续应答指患者在停止治疗后随访仍继续维持完全应答6个月或以上。（4）生存质量评价。生存质量及睡眠质量：纳入试验前及试验结束时各进行一次问卷调查，各受试着者填写1次SF-36量表、慢性肝病生活量表、匹茨堡睡眠质量量表。（5）不良事件。如实记录不良事件、不良反应，综合评价其与试验药物的相关性，根据病情认定是否中止观察，并对受试者采取适当的保护措施。

1.5 统计学处理 计量资料且近似于正态分布的使用均数加减标准差描述。计数资料用百分位数及率合比进行描述。等级资料用数值型变量：包括多类有序变量和多类无序变量。正态分布的计量资料，根据方差齐性检验结果采用t检验或t’检验。非正态分布的计量资料，使用非参数检验。二分类变量的计数资料，用双向无序卡方检验。多分类有序资料 （等级资料）使用Radit分析。

2 结 果

2.1 两组肝功改善情况比较 见表1。治疗组在早期（12周）肝功能改善方面具有显著疗效，明显优于对照组（P＜0.05）。24周、48周及72周两组比较无显著差异（P＞0.05），与24周及以后抗病毒治疗生化学及病毒学产生持续应答相关。

表1 两组肝功改善情况比较n（%）

2.2 两组症状积分变化比较 见表2。慢性乙型肝炎以肝郁脾虚证候多见，此类患者以胁痛腹胀、乏力纳差、烦闷、便溏为常见临床表现。疏肝健脾活血法可显著改善患者症状，治疗组明显由于对照组（P＜0.05）。

2.3 两组中医疗效比较 见表3。治疗24周及48周，治疗组临床痊愈率明显高于对照组（P＜0.05），提示中医疏肝健脾活血法可在早期改善患者临床症状，达到临床痊愈的目的，进而提高患者依从性。

表2 两组症状积分变化比较（分，±s）

表2 两组症状积分变化比较（分，±s）

症状治疗组（n＝71） 对照组（n＝55）0周 48周 72周 0周 48周 72周胁痛 4.26±1.23 3.25±0.69△ 2.67±0.50△ 4.19±1.94 3.79±2.61 3.12±0.95腹胀 6.31±3.08 3.52±1.61△ 2.74±0.72△ 6.17±2.40 5.67±1.78 4.67±1.92乏力 4.93±1.91 2.98±1.83△ 2.54±1.13△ 4.89±3.18 3.79±1.52 3.47±1.41纳差 6.76±3.79 4.39±1.87△ 3.12±1.20△ 6.73±4.04 5.17±1.98 5.68±1.24烦闷 3.38±4.23 2.99±2.32△ 1.96±0.97△ 3.28±4.17 3.50±1.98 3.13±2.70便溏 3.34±1.82 2.32±1.04△ 1.91±0.79△ 3.87±2.69 3.90±2.01 3.26±1.99

表3 两组中医疗效比较n（%）

2.4 两组病毒核酸应答及病毒血清学应答情况比较见表4。在早期病毒核酸应答及病毒血清学应答方面两组无显著差异，但在治疗结束时，治疗组病毒核酸完全应答率显著高于对照组（P＜0.05）。对照组48周病毒核酸完全应答率低于72周病毒核酸完全应答率，与拉米夫定高耐药率及低基因屏障相关，但在治疗组病毒核酸完全应答率48周与72周比较无显著差异（P＞0.05），提示疏肝健脾活血法干预可降低拉米夫定抗病毒耐药率，可有效维持抗病毒治疗病毒核酸完全应答。

表4 两组病毒核酸应答及病毒血清学应答情况比较n（%）

2.5 两组患者生存质量评分比较 见表5。慢性乙型肝炎患者的生存质量在生理、心理、社会关系、环境等多个维度得分在治疗后均有显著提高（P＜0.05），治疗组与对照组相比无显著差异（P＞0.05）。

表5 两组生存质量评分比较（分，±s）

表5 两组生存质量评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05。

组 别 生理领域 心理领域 社会关系领域 环境领域治疗组 0周（n＝71）72 周对照组 0周52.44±10.12 52.63±9.78 59.57±15.31 53.09±8.78 85.41±8.74*82.79±9.77* 84.75±11.65*84.33±10.21*50.78±8.87 47.89±10.21 60.28±11.12 58.43±7.98（n＝55） 72 周80.54±9.03*81.22±8.55* 79.37±8.47* 82.22±9.57*

3 讨 论

慢性乙型肝炎 （CHB）抗病毒治疗是关键治疗措施，CHB抗病毒治疗的目标是最大限度地长期抑制病毒复制，从而延缓肝脏疾病的进展，减少肝硬化、肝细胞癌或肝功能衰竭的发生。近年来，CHB的治疗已经取得长足的进步，目前用于CHB抗病毒治疗的药物包括两大类：α-干扰素类（普通干扰素、聚乙二醇干扰素α-2a 和 α-2b），核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯）。尽管目前CHB的治疗有多种选择，但是由于宿主（包括性别、年龄、免疫应答、基因组等）和病毒等因素的差异，即使治疗指征相同的患者接受同样的标准治疗方案，仍有相当一部分患者疗效不佳。因此，如何优化目前的抗病毒药物，提高疗效，降低耐药率成为国内外专家关注的热点问题之一。

目前的优化策略主要集中在干扰素类药物、核苷（酸）类似物两种抗病毒药物的优化组合，如干扰素加核苷（酸）类似物、无交叉耐药的两种核苷（酸）类似物的联用，延长疗程等等。Yuen等［2］对74例接受拉米夫定治疗的HBeAg阳性受试者进行了5年的随访,结果显示 4周 HBV-DNA＜2000 IU/mL和 16周 HBVDNA＜800 IU/mL分别都和远期疗效 （HBV-DNA＜400 IU/mL，HBeAg血清学转换，ALT 复常）相关，而这部分患者在接受5年治疗过程中，无病毒耐药的发生。Hadziyannis等［3］也报道了一项接受拉米夫定治疗的156例HBeAg阴性受试者的研究结果表明，12周HBVDNA转阴及24周HBV-DNA转阴在预测2年/4年疗效方面有很高的阳性预测值（分别为93%，72%）。而在替比夫定GLOBE研究中，作为对照组的拉米夫定组结果也显示，24周HBV-DNA水平与52周、104周疗效密切相关［4］。 在预测耐药发生方面，Yuen 等［5］进行的一项研究显示，在150例接受拉米夫定治疗的HBeAg阳性的亚裔乙型肝炎患者中 （平均治疗疗程为30个月），24 周 HBV-DNA＜60 IU/mL、60～200 IU/mL、200～2000 IU/mL和＞2000 IU/mL各个亚组中，HBeAg阳性受试者1年病毒耐药发生率分别为3%、10%、15%和17%，而HBeAg阴性受试者分别为2%、20%、38%和50%。

2007年，Keeffe等提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念。其核心是强调在慢性乙型肝炎治疗过程中定期监测，根据监测结果，评价药物的应答情况，并确定是否对原治疗方案进行调整，以及如何调整，达到提高长期治疗应答和预防或减少耐药发生的目的。有一项恩替卡韦的临床研究显示，在HBeAg阳性患者中，24周HBV-DNA＜80 IU/mL的患者其52周疗效优于24周HBV-DNA≥80IU/ml的患者（HBV-DNA转阴率：96%vs.50%；HBeAg血清学转换：30%vs.17%）［6］。因此，路线图概念实际上就是在规范治疗基础上实施个体化优化治疗的概念。

中医药在改善肝功能、调解免疫、抗肝纤维化、提高生存质量等方面具有较好的疗效，尤其是对机体的免疫调控作用，不仅有益于慢性乙型肝炎，对原发性肝癌也是重要和有效的治疗手段。肝郁脾虚证是慢性乙型肝炎的主要证型［7-8］。

我国65.5%患者每月能承担的抗HBV治疗药物费用仅为500～1000元。从长期治疗的角度，选择经济负担小、疗效好的药物对改善患者依从性极为重要。个体化的优化治疗是根据病情和承受能力量体裁衣，这样患者能够坚持相对更长时间的治疗，尽可能地达到目前指南认可的停药标准。

近年来，随着核苷（酸）类抗病毒药物的规范使用以及优化治疗方案的重视，核苷（酸）类抗病毒药物的耐药率有所下降，但耐药的发生仍是目前影响抗病毒治疗疗效的最主要因素。2012年亚太肝脏研究学会（APASL）指南推荐优选ETV或TDF，2012年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南推荐：将ETV和TDF作为一线单药治疗。在我国，由于受经济等诸多因素影响，调查显示，我国大陆地区高达81%的患者仍应用抗病毒能力相对较弱和耐药率相对较高的核苷（酸）类药物，作为中国最早上市的核苷类药物，拉米夫定因其低经济成本仍将在相当长时间内被广泛应用与慢性乙肝抗病毒治疗，本研究显示，疏肝健脾活血法联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎可早期改善肝功能，可有效改善患者临床症状，提高临床治愈率，维持病毒核酸完全应答率，降低耐药率。面对2000多万例庞大的患者群体，在我国目前医疗卫生资源有限的条件下，疏肝健脾活血法联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎为适合我国国情的抗病毒优化治疗策略。通过此方案优化治疗，以提高我国乙型肝炎患者抗病毒治疗的总体疗效，减少耐药的发生，从而减缓疾病进展，减少肝硬化、肝癌等终末期肝病的发生率，最终降低肝病相关死亡率。

［1］Mc Bride G.Hepatitis B virus-induced liver cancer in Asian Americans:apreventable disease［J］.J Natl Cancer Inst，2008，100（4）:528-529.

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［3］Hadziyannis AS，Mitsoula PV，Hadziyannis SJ.Prediction of long-termmaintenance of virologic response during lamivudine treatment in HBeAg negative chronic hepatitis B ［J］.Hepatology，2007，46（4）:966.

［4］Liaw YF，Gane E，Leung N，et al.2-year GLOBE trial results:telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B［J］.Gastroenterology，2009，136（2）:486-495.

［5］Lai C-L，Gane E，Liaw Y-F，et al.Telbivudine versus lamivudinein patientswith chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med，2007，357（25）:2576-2588.

［6］Liaw YF.On-treatment outcome prediction and adjustment during chronic hepatitis B therapy:now and future［J］.Antiviral Therapy，2009，14（1）:13-22.

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［8］李进.慢性乙型病毒性肝炎的病因病机与治疗［J］.湖北中医杂志，2002，24（4）：10-11.