阿尔茨海默病的中西医诊治进展

陶玙婧

（上海中医药大学附属普陀医院老年病科，上海 200062）

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）于1907年被德国科学家Alzheimer首先描述。AD多起病于老年期，起病隐匿，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主，是一种慢性的大脑退行性疾病［1］。AD的主要病理学特征为淀粉样前体蛋白裂解生成的淀粉样蛋白广泛沉积于脑内形成老年斑，以及大量神经纤维缠结并伴随着神经元数量减少。AD是老年期痴呆中最常见的类型，占老年期痴呆总患病率的60%［2］。随着世界人口老龄化程度的提高，AD的患病率不断增加，目前全世界AD患者已超过2400万余例［3］。2005年一项跨越中国5省市（北京、上海、成都、广州、西安）的流行病学调查报告显示，AD是我国65岁及以上老年人群中最常见的痴呆类型［4］。

1 中医对AD的认识

1.1 AD在祖国医学中散见于“郁证”、“癫狂”、“呆病”、“健忘”等证的描述中。《左传》记载，“不慧，盖世人所谓白痴”；《内经》提出：“心者，君主之官，神明出焉”，“心者，五脏六腑之大主，精神之所舍也”，“头者，精明之府”。《灵枢·海论》曰：“髓海有余，则轻劲多力，自过其度；髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”；由于脑为元神之府，总统诸神，故虽AD病位主要在脑，但其发病与五脏功能失调密切相关，且与肾、心、肝及脾尤为密切，病理基础为髓减脑消、神机失用、脑髓空虚、气血不足。由此髓海失充，脑失所养，或气、火、痰、瘀、毒诸邪内阻，上扰清窍，神无所主而致认知障碍。汪昂在《本草备要》中指出：“人之记忆，皆在脑中”；李时珍亦提出：“脑为元神之府”。王永炎院士［5］则在前人论述的基础上提出“浊毒”说，他认为AD之病位虽在心、脑，但肾虚精亏、浊毒痹阻脑络是其主要的病理基础，并且贯穿该病的始终，治疗应侧重祛毒通络。

支艳、王晓林等［6－7］认为，AD 多因人至老年，肝肾亏损，心脾不足，气血虚弱，精血衰少，以致脑髓空虚，痰浊瘀阻，壅塞清窍，不能升清化浊，脑络不通，脑脉失养，神明失用，遂形成认识障碍。陈楷［8］认为，AD为肾精亏虚，不能上充于脑，临床表现以本虚为主，正所谓 “高年无记忆者，脑髓渐空也”。AD病位于脑，却与肾心肝脾等脏腑关系密切，多属本虚标实证，虚多实少；本虚为诸脏亏损，气血不足（肾精亏虚占首位），标实为痰阻血瘀。郭德洪等［9］认为，AD的病理特点为本虚标实，各种原因导致脏腑功能失调而致虚、瘀、痰三端为害。人至老年，肾气日衰，肾衰脑髓不充，髓海空虚、健忘、神呆随之而来。脾虚运迟，一则无力消化水谷，气血生化之源，气不足则清阳不展，血不足脑失所养，血虚精少，髓海不足而致认知障碍；二则脾虚湿困，痰湿内盛导致清阳不升，浊阴不降，上犯于脑蒙蔽清窍，扰乱神明，由于痰为有形之物，痰浊形成后势必会影响气血运行，由痰致痕，阻滞脑窍，使脑元不能与脏气相接，肾之精气不能上输，脑络失养，则脑之灵机、记忆渐无而导致痴呆。

纵观各论，脾肾亏损、脾虚痰阻是AD的基本症候，肾虚是主要病机。无论认知障碍的症状如何变化，肾虚始终贯穿AD的整个病程，是其本质特征，痰凝血瘀是发病的直接原因。肾虚是发病之本，痰凝血瘀为标，两者互果，致AD病情发生和发展。

1.2 现代医学对AD的认识 目前西医对AD的研究虽然已进入到基因、分子水平，但对其发病机制远未阐明。现在一般认为，AD的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结 （neurofibroustackles，NFT），脑内有大量β2淀粉样蛋白（β－amyloid peptide，Aβ）的沉积，形成老年斑（senior patch，SP）［10］。目前对AD的发病，普遍认同的发病机制有以下几种，（1）淀粉样肽假说［11］：具有神经毒性的 Aβ在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失，破坏脑组织，导致功能损害，出现痴呆症状。Aβ沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征；（2）微管相关蛋白异常学说［12］：AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白（tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并产生细胞毒性，而被修饰的Tau自身则形成双螺旋纤维丝，形成NFT；（3）基因突变学说［2－3］：AD 的相关突变基因有21号染色体上的APP基因、14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因、19号染色体上的载脂蛋白E基因；（4）神经细胞死亡的最后共同通路［13］：神经退行性疾病中细胞死亡的最后共同通路是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳态失调（大量离子内流）。神经细胞内钙超载可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶，引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，两者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡。

王艳平等［14］的研究表明，高龄、低学历、独居、体力劳动者、高血糖、高血压、高血脂是老年人患AD的危险因素。

2 AD的治疗

2.1 中西医结合治疗 AD的辨证分型是中医治疗AD的基础，但辨证分型国内尚不统一，不同医家持有不同的观点并将AD分为不同的证型；也有医家尝试在分型治疗的基础上采用西药治疗。现在医学干预AD的时机大多太晚，当诊断出认知障碍时，已“髓海不足”、“脑髓消减”，即患者大脑已出现大量神经元死亡。

董克礼教授长期对AD进行理论研究、临床实践及实验研究，认为肾虚血瘀是AD发病的基本机制，“补肾活血”是治疗AD的实践原则。他认为，“补肾活血法”可作为中医治疗AD的基本方法［15］。这个观点与其他中医学者对AD的认识不谋而合［16］。于琦［17］等对中医药治疗 AD结合文献进行分析，发现中医药对AD的辨证分型以肾虚和痰症最为多见，治疗多采用补肾、开窍的药物。王永炎院士［18］提出“毒损脑络”理论，认为内生浊毒系脏腑功能和气血运行失常，使体内的病理产物不能及时排除，蕴积过多而生成“老年呆病”。

黄刚［19］把AD分为：阴虚亏损型、阳气耗竭型、混合型（即心肾不交型）3型。对于阴虚亏损型，采用填精补肾法治疗，要旨为：早补心肾，夜补肝肾，补养结合，平衡补肾，早补心肾法以天王补心丹加减，夜补肝肾方用六味地黄丸化裁；对于阳气耗竭型采用活血化瘀法治疗，一般以桃红四物汤为主方随证加减，亦可用血府逐瘀汤、补阳还五汤化裁；对于混合型则采用上清中和下利法治疗，上清选用牛黄清心丸、紫雪丹、至宝丹，中和方选平陈散、龙牡汤或参苓白术散加减，下利法是指通利二便，祛邪排毒，开鬼门发汗清毒。

刘勇［20］等采用复方丹参滴丸治疗轻中度AD。复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，复方丹参滴丸能有效改善轻中度AD患者的认知功能和日常生活自理能力，且耐受性好、安全性高，但其作用机制与作用途径仍需进一步探讨。

张光栓［21］等以补肾填精、逐瘀通窍为治疗原则，应用自拟补肾益智汤联合西药都可喜治疗，有效率为97.5%。补肾益智汤方中：熟地、枸杞子、何首乌、锁阳为补肾填精，当归、川芎、水蛭、田七为活血祛瘀，刺五加、柏子仁为宁心健脑安神，石菖蒲、远志化为湿浊而开窍，甘草调和诸药；都可喜可改善脑神经细胞代谢，营养神经元。熊静芳［22］在多奈哌齐治疗基础上加服自拟还少益智汤，组方：黄芪18 g、黄精15 g、熟地20 g、山萸肉12 g、葛根15 g、浙贝母10 g、石菖蒲和肉苁蓉各15 g、菟丝子24 g、蜂胶12 g、茯苓和淮山药各15 g，总有效率显著优于单用多奈哌齐治疗组。梁健芬［23］等在口服盐酸多奈哌齐片基础上加服补肾益智颗粒（熟地黄、巴戟天、肉苁蓉、淫羊藿、石斛、麦冬、茯苓、丹参、地龙各10 g，山茱萸、石菖蒲、远志、五味子、川芎各6 g，水蛭3 g），观察组治疗后临床疗效优于单纯服用西药治疗组，说明中西药联合可以更好地改善AD患者的认知状况 ，提高患者生活质量 ，同时可以降低西药的不良反应 ，保持病情稳定。高航［24］以补肾填精、化痰逐瘀为治疗原则，发挥中医药调补肾阴肾阳、化湿利水、升清降浊、芳香开窍、活血化瘀的优势，自拟补肾降浊汤。中药补肾泻浊汤处方：熟地15 g、枸杞15 g、巴戟天12 g、草决明30 g、泽泻15 g、菖蒲10 g、远志10 g、丹参30 g、山楂30 g、制首乌20 g、川芎10 g、当归10 g，水煎服，每日1剂，分3次饭前服用；联合西药都可喜，可改善脑神经细胞代谢，营养神经元；同时口服维生素E以加强抗氧化作用。经治疗，患者的基本生活能力大多有改善。傅凯丽［25］等以“益肾化浊方”治疗轻度AD患者，组方为淫羊藿9 g、补骨脂10 g、制何首乌10 g、女贞子9 g、黄芪10 g、川芎6 g、石菖蒲6 g，结果显示益肾化浊方对轻度AD（肾虚证）患者的中医症状有明显改善作用，对认知功能及日常生活能力有一定改善作用。尹漾阳［26］等通过临床研究发现，由半夏、茯苓、姜南星、橘红、枳实、竹茹、人参、石菖蒲加生姜组成的涤痰汤加减对治疗AD有确切疗效。而桑锋等［27］以脑复康治疗30例AD患者为对照组，采用石菖蒲15 g、郁金30 g、胆南星12 g、法半夏12 g、炒白术15 g、茯苓15 g、天麻12 g、酸枣仁30 g、益智仁10 g、丹参20 g、陈皮10 g、甘草6 g自拟方组为治疗组治疗30例AD患者，结果治疗组疗效明显优于对照组。欧阳颀［28］等采用针刺法治疗AD，取百会（或四神聪）、肾俞为主穴，关元、太冲、三阴交（或足三里）为配穴，主穴接G－6805电针，连续波，频率2～4次／min，每日治疗1次，针刺6 d，休息1 d。连续治疗8周后，采用长谷川痴呆评定量表（HDS）评价疗效，有效率为62.5%。

周友龙等［29］认为，针灸治疗老年性痴呆的主要作用途径有：（1）通过激活大脑皮层的海马区、内嗅区、扣带回、颞叶、额叶等与认知、记忆、智能等精神活动关系密切的区域，从而增加这些区域内的乙酰胆碱受体数量，提高胆碱乙酰转移酶的活性，从而保护受损的脑细胞；（2）改善AD患者的血流变，增加大脑皮层的血液灌注；（3）提高大脑对O2和葡萄糖的利用率，增强大脑能量代谢。

俞璐等［30］将AD患者分为中药组和西药组进行治疗，中药组给予补肾方，挟痰、挟瘀者分别加用礞石滚痰丸、血府逐瘀胶囊治疗；西药组给予盐酸多奈哌齐治疗。结果显示中药组和西药组AD患者经过治疗后，其病情都得到一定程度的改善。因此，中医辨证治疗方案对改善AD患者的生活质量、延缓其病情进展具有一定的积极作用。传统的中药具有多靶点、多环节、多方式的作用机制，这些作用机制被现代医学逐渐阐明，如有研究［31］报告指出，银杏内酯可显著改善大鼠的学习记忆能力，抑制神经原纤维缠结的形成，提高ChAT的活性；远志能改善模型大鼠的学习记忆功能，其作用机制与有效降低乙酰胆碱酯酶（AchE）活性有关。黄芩的提取物黄芩苷元［32］和丹参的提取物丹酚酸B［33］能抑制 Aβ原纤维的形成，降解Aβ原纤维，拮抗Aβ的神经毒性。除此之外，研究发现［34］单味药中大豆提取物、海风藤、五味子、葛根、石杉碱甲、人参、枸杞、锁阳、淫羊藿、何首乌、女贞子、钩藤提取物等亦具有治疗AD的作用；一些复方制剂治疗AD并非以“补肾活血”为原则，但也取得了一定的治疗效果，例如复方田七益智颗粒通过调节神经递质；复方地黄汤、黄连解毒汤和苓桂术甘汤通过减轻炎症与免疫反应；补肾化痰方和苏合香丸通过抑制Aβ过度沉积及神经原纤维缠结的形成，治疗AD均有一定效果［35］。

何谓中西医结合，定义不力，用中医辨证论治的处方药和采用现代方法提取中药的某些物质治疗中医和西医论治的一些疾病同样有效，这似乎增添了对中西医结合内涵的解释。

2.2 西医治疗 目前，西医对AD的治疗已进入到基因、分子层面，相应的治疗药物还在被不断研发，但一些药物治疗AD的疗效仍差强人意。

西医治疗AD的药物主要分为两类。一线类是AchE抑制剂，此类药物在突触间隙能阻断乙酰胆碱降解、增加乙酰胆碱浓度，提高神经传递能力；另一类药物是作用于神经传递系统的细胞保护剂，可延缓脑神经元变性过程，阻断β－淀粉样蛋白形成并抑制其神经毒性，保护或修复神经元，达到防治AD的目的［36］。基于"胆碱能假说"而开发出的AChE抑制剂如美曲膦酯、他克林等，经临床证实仅对轻度至中度的AD患者有效，但其可产生明显的不良反应并易产生耐药性，故寻找高效、低毒的多重结合位点的AChE抑制剂和设计多重作用靶标的多功能抑制剂成为现在研究的方向。Carlier［37］等以石杉碱甲为母体，按照简单的等排原理将其简化为取代喹啉酮，并将简化体进行二聚化，尝试将简化体与他克林进行杂交，同时对桥连部分的碳链长度进行优化，所得到的最高活性的化合物对AChE的抑制活性分别是他克林和石杉碱甲的25倍和13倍。作为AD的两个重要致病蛋白，Aβ和Tau蛋白已经成为AD的早期诊断和治疗研究的靶点。目前AD患者脑积液中Aβ和Tau水平已经可以作为临床AD早期鉴别诊断和病理进展程度的一个重要指标［38］。研究表明［36］，通过激动α－分泌酶、抑制β分泌酶、调控γ分泌酶复合体可以达到促进神经细胞发育、减少Aβ的产生的目的。

现在，AChE抑制剂仍然是治疗AD的首选，钙离子拮抗剂和抗氧化药也有一定疗效，非甾体抗炎药只用作辅助治疗。由于对AD患者的Aβ产生、聚集、沉积机制还不甚明了，所以，用于防止Aβ合成、沉积的药物疗法及基因治疗、激素治疗、免疫治疗等仍需进一步研究。

3 AD的护理

AD的护理至关重要，对有轻中度AD症状的患者应鼓励其做力其所能的体力活动，多动手、动脑，要减少其不良应激；对重度AD患者还应该启动科学的护理措施，这对于提高AD患者的生存质量、延缓疾病的进程具有重要意义。AD患者的护理包括：（1）加强心理护理；（2）加强对患者生活的活动训练；（3）坚持合理的饮食原则，保证摄人充足的营养；（4）加强生活护理，包括精神调养、起居调养、褥疮预防等。护理的方法和措施本文不再赘述。

4 结 语

AD的防治是一个复杂而有待急迫解决的问题。现代医学对AD的研究已经进入到基因、分子水平，但现代医学仍不能正确、完整地揭示其确切的病因和发病机制，与之相应的药物治疗也仅在部分患者中起到改善症状的作用，无法从根本上解除病患。中医对AD的治疗是基于对于病机的辨证论治，显示了中医学的总体观念优点，但迄今，中医对AD的治疗效果也差强人意。将中西医有机结合诊治，将彰显各自优势，想必会对AD的诊治显示出重要的临床意义。

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