丙泊酚中／长链脂肪乳注射液在全凭静脉麻醉中的有效性和安全性分析

李敏 黄宇光 王祥瑞 薛张纲

（1.复旦大学附属中山医院麻醉科，上海 200032；2.北京协和医院麻醉科，北京 100730；3.上海交通大学附属仁济医院麻醉科，上海 200127）

丙泊酚作为一种短效静脉全身麻醉用药，被广泛用于全身麻醉的诱导和维持、机械通气的患者的镇静或在诊断及手术过程中的短暂镇静。由于丙泊酚不溶于水，它常被溶解于由长链三酯甘油（LCT）组成的脂肪乳剂中，如Astra Zeneca公司销售的得普利麻（diprivan）。自1995年，溶于中／长链三酯甘油（MCT／LCT）混合物的丙泊酚注射液就已应用于临床。目前，丙泊酚MCT／LCT注射液——利泊芬（Propofol-Lipuro）即将在中国上市，尚未投入临床应用。为此，本研究拟探讨丙泊酚中／长链脂肪乳注射液利泊芬在全凭静脉麻醉中的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为前瞻性、区组随机、盲法、多中心、阳性药平行对照临床试验。由复旦大学附属中山医院麻醉科作为负责单位，联合北京协和医院麻醉科、上海交通大学附属仁济医院麻醉科完成。试验方案经复旦大学附属中山医院伦理委员会审核批准，所有入选患者均签署知情同意书。

选择预计麻醉时间至少1 h、但不超过3 h的择期手术患者，美国麻醉医师学会 （American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅰ～ⅠⅠ级，年龄18～65岁，性别不限。排除标准：已知对丙泊酚或任何乳剂成分有过敏反应者，有明显呼吸系统、心血管系统疾病以及术前明显肝肾功能异常的患者。各中心独立进行区组随机分组，试验组（n＝104）：输注1%丙泊酚MCT／LCT注射液（利泊芬，B.Braun公司，德国），对照组（n＝103）：输注1%丙泊酚LCT注射液（得普利麻，AstraZeneca公司，瑞典）。

1.2 麻醉方法 所有患者均不予术前药免用，采用全凭静脉麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）方式行全身麻醉。用静脉留置针（20G）开放上肢手腕或手背部静脉，3μg／mL丙泊酚血浆靶控输注，待患者睫毛反射消失后，予3 ng／mL瑞芬太尼血浆靶控输注，静脉注射维库溴铵0.15 mg／kg，5 min后气管插管，机械通气，维持呼气末二氧化碳分压为（35±5）mmHg。麻醉维持予3～5μg／ml丙泊酚靶控输注，2～6 ng／mL瑞芬太尼靶控输注，手术结束前30 min静脉注射芬太尼1μg／kg。丙泊酚、瑞芬太尼的血浆靶控输注采用Marsh、Minto的药代学参数。

1.3 观察指标 记录从麻醉诱导到睫毛反射消失所需的时间、丙泊酚药量及麻醉过程中的丙泊酚、瑞芬太尼总药量。观察患者麻醉期间的血流动力学变化、恢复状况、注射痛等不良事件。检查患者手术前、后的肝肾功能变化。

1.4 统计学处理 采用SAS 9.13软件分析。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验、秩和检验。计数资料比较采用Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 实际入组207例，试验组104例，对照组103例。两组间性别比、年龄、身高、体质量、ASA分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 观察指标 两组间睫毛反射消失所需的时间和丙泊酚药量的差异无统计学意义（P＞0.05）。两组间麻醉过程中的丙泊酚、瑞芬太尼总用量以及麻醉时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 两组患者一般情况比较

表2 两组睫毛反射消失时间、丙泊酚药量及麻醉用药量、麻醉时间比较

两组患者临床观察期间血压、心率、血氧饱和度变化的差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均未见严重心律失常。

两组手术前、后谷氨酸转移酶（GPT）、天冬氨酸氨基转移酶（GOT）、尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）均在正常范围，且两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 不良事件 试验组不良事件的发生率为30.77%，其中注射痛46例，恶心2例，呕吐2例，鼻塞1例，头痛1例，注射部位发凉麻木1例，心动过缓1例；对照组不良事件的发生率为48.54%，其中注射痛26例，呕吐1例，咳嗽2例；试验组不良事件的发生率显著低于对照组（P＝0.0106）。在所有不良事件中，注射部位疼痛发生率最高，试验组为25.00%，对照组为44.66%，试验组显著低于对照组（P＝0.0035）。恶心、呕吐、咳嗽、鼻塞、头痛、注射部位发凉麻木、窦性心动过缓等不良事件的发生率在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均未出现严重不良事件，亦无因不良事件导致研究中止病例。

3 讨 论

丙泊酚LCT乳剂常见的不良反应为注射部位疼痛；此外，若长期用药（如ICU镇静）可产生明显的脂质负荷。丙泊酚MCT／LCT乳剂具有与传统剂型相似的药代学和药效学特征，但能降低注射痛的发生率[1]，并减轻长期用药引起的脂质负荷[2]，对代谢和组织器官影响较小[3]。

本研究显示，丙泊酚MCT／LCT注射液与丙泊酚LCT注射液在麻醉诱导和维持、苏醒中具有相似的临床效应。

由于采用不同的注射部位和不同型号的静脉留置针会影响注射痛程度，有研究[4]认为，肘正中静脉注射可以减轻疼痛。本研究采用手腕或手背部注射，统一采用20G静脉留置针，以使注射痛的结果具有可比性。本研究中最常见的不良事件为注射痛，其发生率在丙泊酚 MCT／LCT注射液组为25.00%，在丙泊酚LCT注射液组为44.66%，前者显著低于后者。其余不良事件的发生率在两组间差异无统计学意义。

注射痛产生的机制可能为：丙泊酚可直接刺激血管壁内的疼痛感受器；它还能激活激肽系统产生致痛因子刺激血管内疼痛感受器[5]。为此人们进行了多种研究，以期减少及减轻注射痛，如选择大静脉、减慢注药速度及联合应用药物等。目前较常用丙泊酚LCT乳剂之前预注2 mL1%利多卡因[6]，此法可以将注射痛降低至30%左右。丙泊酚MCT／LCT注射液可以明显减少注射痛，注射痛发生率可与丙泊酚LCT乳剂之前预注利多卡因相当，并可降低疼痛的程度[7－9]。MCT／LCT 丙泊酚注射液较LCT丙泊酚注射液引起的注射痛减少的原因与其乳剂水相的游离丙泊酚浓度降低有关[10]。MCT／LCT丙泊酚注射液联合应用利多卡因可使注射痛的程度和发生率进一步降低[11]。

纳入本研究的患者均不伴有严重心、肺、肝、肾疾病，当大剂量、快速注射丙泊酚时，会产生明显的呼吸抑制，对高龄、给予负性肌力药及合并阿片类镇痛药的患者，应格外引起注意。丙泊酚的乳剂剂型利于细菌生长，应在无菌环境中6 h内用完。

本研究仅比较了丙泊酚MCT／LCT注射液与LCT注射液在麻醉诱导、维持期间的有效性及安全性，其药代学、药效学等还有待进一步研究。

本研究表明，丙泊酚中／长链脂肪乳注射液利泊芬与丙泊酚注射液得普利麻在静脉麻醉的诱导与维持麻醉时，同样安全有效，不但可安全有效地用于临床麻醉，但前者更能明显降低患者注射痛的发生率。

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