环氧合酶及其抑制剂与宫颈癌的关系

王燕杰

（山东省淄博市临淄区人民医院妇科，山东淄博 255432）

近年来细胞学、流行病学及临床研究发现，环氧合酶（cyclooxygenase，COX）的表达与宫颈癌的发病有着密切的关系，COX抑制剂能延缓和抑制宫颈癌的发生、发展。COX抑制剂最具有代表性的药物是非甾体类抗炎镇痛药。

1 COX的理化特性

COX是前列腺素合成过程中催化花生四烯酸的限速酶。在人体中COX至少有2种亚型：COX－1和COX－2。COX－1基因是一种结构性基因 ，在1988年被发现，位于9q32－9q33.3，长约40 kb，含有11个外显子，在大多数组织中均有表达，主要定位于内质网；而COX－2基因直到1993年才被发现，位于1q25.2－25.3，长约8.3 kb，含有10个外显子，在正常情况下基本检测不到，主要位于细胞核内［1］。COX－1主要在正常组织中表达，其催化合成的前列腺素对保护胃、肠黏膜细胞，维持肾脏血流和调节血小板聚集具有重要作用。COX－2是可诱导基因，在正常生理情况下检测不到，在炎性反应细胞因子、生长因子和癌基因的诱导下，COX－2 mRNA表达水平在30 min内迅速增加，保持6～8 h，并在24 h内迅速恢复至基础水平；但是过多的刺激并不能生成更多的COX－2产物。COX－2催化生成的前列腺素参与多种病理生理过程。目前，有学者认为存在COX－3，并指出这是COX－1的剪切体。虽然目前COX－3已成功从狗的大脑皮层中提取出来［2］，但学术界对其仍有争议。

2 COX与宫颈癌发生的关系

宫颈癌是全球妇女中发病率仅次于乳腺癌和结、直肠癌；在发展中国家是仅次于乳腺癌的第2常见的恶性肿瘤。

在已知的与宫颈癌形成有关的危险因素中，人乳头瘤病毒（HPV）的感染是主要危险因素。HPV感染可以诱导凋亡抑制基因bcl－2活性升高，并使凋亡促进基因Bax活性降低，最终多因素协同作用下破坏正常细胞周期调控，促进宫颈癌发生、发展［3］。研究发现，在 HPV16／18DNA 极低表达的慢性宫颈炎组织中，COX－2蛋白表达较低；在HPV16／18DNA高表达的宫颈腺癌组织中COX－2出现高表达，提示宫颈腺癌中 HPV16／18感染可能促进COX－2蛋白表达上调。同时，宫颈腺癌组织中 HPV16／18DNA与COX－2蛋白表达之间呈明显正相关，提示宫颈腺癌中HPV16／18感染可能激活COX－2基因，使COX－2蛋白表达显著增加［4］。阿司匹林是非甾体类抗炎镇痛药的代表药物，其主要是通过抑制COX的活性进而降低前列腺素的产生而发挥抗炎作用。应用普通阿司匹林半年以上，可有效降低妇女宫颈癌的发病率［5］。目前尚未发现COX－1与宫颈癌的相关性。

3 COX抑制剂与宫颈癌治疗

COX－2能够抑制凋亡发生，促进肿瘤细胞的浸润。研究已经证实，COX－2抑制剂可以抑制COX－2、前列腺素2及其产物，从而抑制宫颈癌细胞的增殖并诱导其凋亡。有学者［6］发现，用阿司匹林处理宫颈癌Caski细胞系和HeLa细胞系后，可以上调Bax基因表达，同时下调bcl－2基因的表达，导致线粒体跨膜电位显著下降，使得线粒体参与的凋亡途径被活化，最终激活细胞凋亡过程中最重要的终末执行酶——半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase－3），引起细胞凋亡。阿司匹林对细胞周期的影响主要是阻滞G0／G1和G2／M期细胞，且对G0／G1期细胞更显著。

肿瘤细胞具有释放免疫抑制因子、产生免疫耐受及免疫逃逸的功能。Lang等［7］研究发现，肿瘤细胞通过抑制免疫细胞的生理功能产生免疫抑制；阿司匹林能恢复免疫细胞的生理功能，从而发挥抗肿瘤作用。有研究［8］用阿司匹林对宫颈癌细胞进行化疗，发现PT方案［奥沙利铂 （OXA）＋ 多西紫杉醇（DOC）］、阿司匹林均对人宫颈癌HeLa细胞有显著的抑制作用，两者联用可使抑制作用明显增强，具有明显的协同效应。作为非甾体类抗炎镇痛药的代表药物，阿司匹林的抗癌作用可能主要是通过COX和非COX两条途径抑制肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡而实现，甚至还可能通过抑制P－gp蛋白等耐药基因产物的表达增强化疗药物的敏感性［9］，但是这中间有无抗耐药基因相关因素参与尚需进一步研究。

4 结 论

COX抑制剂可以减少上皮细胞中过度表达的COX－2酶，促使凋亡，减弱肿瘤细胞的浸润。COX抑制剂影响bcl－2基因家族的调控，可以上调促进凋亡的bak基因，下调抑制凋亡的bcl－2基因；还可以激活诱发凋亡最关键的caspase家族。COX抑制剂可以抑制肿瘤的血管形成、转移和侵袭力，但是其确切的作用机制尚不清楚。进一步明确COX抑制剂抑制宫颈癌的具体分子机制，将为COX抑制剂的临床应用和宫颈癌的治疗提供新的前景。COX抑制剂与其他抗癌药物联合应用的临床效果和安全性，都有待于进一步研究。

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