非小细胞肺癌脑转移综合治疗进展

刘小军 胡义德

脑部是肺癌最常见的远处转移器官之一，是导致肺癌治疗失败的常见原因。近年来，随着肺癌发病率的上升，以及各种诊疗技术的进步，肺癌脑转移的发生呈逐年上升趋势，有文献报道其发生率为25．4% ～65．0%，占脑转移癌的 40% ～60%［1］。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的脑转移发生率为20%，尸检报告其发生率可达40%［2］。肺癌脑转移预后差，自然生存时间仅1～3个月，治疗后中位生存期3．1～12个月［3］。因此，关于NSCLC脑转移综合治疗的研究已经成为热点，现将其相关研究进展综述如下。

一、NSCLC脑转移的临床特点

NSCLC脑转移的临床症状与转移肿瘤所在部位神经功能密切相关。主要表现为颅内高压及局部症状，可分为卒中型、脑瘤型、癫痫型和脑膜炎型等。常表现为渐进性头痛，伴有恶心呕吐、偏瘫、失语、一过性肢体无力、记忆力减退等，也可以无任何临床表现。脑转移可在原发病灶同时或原发病灶发现之前被发现。

影像学检查，头颅CT常表现为多发性病灶，增强现象明显，病灶常以低密度为主，等密度及高密度较少。头颅核磁共振成像(magnatic resonance imaging，MRI)平扫:可见典型长T1、长T2异常信号，病灶周围不规则水肿，对于＞3．0 cm病灶水肿明显，＜1．0 cm且无明显水肿，增强扫描后可见病灶不规则结节状、环状强化，病灶一般呈多发［4］。

二、NSCLC 脑转移发生的机制

肺组织拥有非常丰富的血供及淋巴系统，肺癌细胞一旦侵入临近血管或淋巴管形成瘤栓，极易经脉管循环到达远处器官形成转移。以小细胞肺癌和肺腺癌最常见，鳞癌常呈浸润性生长，相对较少发生远处转移［4］。而其他部位癌细胞须循静脉先进入肺循环，经过肺部毛细血管网过滤后，大部分癌栓子都停留在肺部被溶解或继续生长。另外，脑血管和椎静脉之间有大量吻合支，含有癌细胞的血流可不经过肺毛细血管的滤过而经吻合支直接入脑。

肺癌细胞可经体循环到达全身各处，脑的血供量约占全部血循环的1/6～1/4，因此脑部得到癌栓的机会较多，癌栓容易停留在大脑前、中、后三根主要脑动脉的终末枝，尤其是大脑中动脉的终末枝，因此常在大脑额叶、颞叶、顶叶等处发现转移病灶。其中幕上转移约占80%，好发于灰白质交界处及灰质内。另有研究发现肺癌有嗜神经组织的特性，对中枢神经系统具有特别亲和力，因此容易转移至脑［5］。

肺为活动性脏器，呼吸、咳嗽、胸腔压力改变等因素均可促使癌细胞脱落进入血循环，因而与发病密切相关。

三、NSCLC脑转移的治疗

1．手术治疗:手术治疗适用于单个或2个脑转移肿瘤，单侧病灶直径＜5 cm，转移病灶位于可切除的非功能区部位，且颅外病灶稳定，全身状况良好的患者。研究发现约1/3的肺癌脑转移患者仅有颅内转移，且为孤立性转移病灶。肺癌脑转移大多发生在大脑中动脉供血的额、顶、颞叶，位置不深，为手术成功切除增加了可能性。手术治疗可迅速解除肿瘤对脑组织的压迫，缓解颅内高压，改善神经机能状态及症状，并能明确肿瘤病理类型，有利于后续治疗。国内外研究均支持手术切除脑转移灶后再行放化疗，消灭潜在复发灶和转移灶，可以巩固疗效。Granone等［6］报道一组NSCLC单发脑转移患者，经手术切除、化疗或全脑放射治疗(whole brain radiotherapy，WBRT)，中位生存期为27．8个月，1年生存率达80%，2年生存率为41%。白皓等［7］报告18例患者，经手术切除、全脑放疗及化疗，中位生存时间为20．8个月，1、2和3年生存率分别为83．3%、48．8%和13．9%，提示NSCLC单发脑转移患者在手术切除脑转移瘤后具有较好的生存获益。

2．WBRT:WBRT作为NSCLC脑转移的标准治疗，尤其适合于多发性脑转移瘤及全身情况差、年龄大的患者。WBRT常先行全脑两侧野对穿照射，肿瘤剂量为每3～4周30～40Gy/10～20次，后缩野至瘤床边缘外1～2 cm增加(DT)15～20Gy放疗剂量，总剂量＜60Gy。单纯WBRT的有效率为70% ～90%，中位生存期可提高到4～6个月［8］。在全脑放疗的同时使用大剂量激素治疗，可明显消除转移瘤周围继发的脑水肿，使瘤体缩小，颅内压降低。联合激素局部增加放疗剂量可以使中位生存期提高到9个月左右。Tsao等［9］对8个治疗结果进行荟萃分析，发现不同剂量分割与30Gy/10F比较无疗效差异，提示WBRT的不同剂量分割方式疗效相似。美国放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)统计分析了1200例接受WBRT患者的生存资料，建立了一个3级预后分级系统:回归分割分析(recursive partitioning analysis，RPA)，Ⅰ级为KPS≥70分、年龄＜65岁、原发肿瘤得以控制、无颅外转移病灶患者;Ⅲ级为KPS＜70分患者;其余为Ⅱ级患者。通常单纯WBRT仅用于RPAⅢ级的患者，而RPAⅠ/Ⅱ级患者一般采用WBRT与局部治疗(手术或立体定向放疗)联合应用的治疗模式。全脑放射治疗常见的副反应为迟发性脑神经细胞的损伤，多表现为顽固性头痛、认知功能减退、智力下降等。预防性全脑放疗(prophylactic cranial irradiation，PCI)目前已常规用于局限期完全缓解或几乎完全缓解的SCLC，且临床获益明显，对于NSCLC脑转移发生率虽有所控制，但总生存时间并未延长，目前不推荐PCI作为NSCLC的常规治疗。

3．立体定向放射治疗:立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery system，SRS)是利用多聚集小光束给予一个目标靶区高剂量的照射，一次性将分散的高能x射线或γ射线汇聚于靶点，在靶区外形成不同的剂量剃度，既可有效杀灭肿瘤细胞，又能最大限度地保护瘤周组织。适用于治疗直径＜3 cm，位于重要功能区或位置较深以及全身情况差或转移瘤数目相对较少的患者。常用单次剂量为10～30Gy［10］。SRS具有定位精确、剂量集中、安全快速等特点，并且具有非侵袭性、损伤相对较小，恢复快等优点。对于预后较差、局部已晚期无其他有效全身治疗方法的患者，行单纯立体定向放射治疗可快速控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状。Zubel等［11］报道SRS局控率高达85% ～96%，可改善80%以上患者的神经功能障碍，中位生存时间为7．3～13．9个月。Serizawa等［12］回顾性分析了245例γ刀治疗的NSCLC和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)脑转移患者，中位生存期分别为9．1个月(NSCLC组)和8．6个月(SCLC组)。同时发现γ刀治疗能延缓颅内新转移灶的时间，其中NSCLC组为9．8个月，SCLC组为6．9个月。研究结果显示γ刀治疗无论是对NSCLC还是SCLC脑转移灶均具有较好的疗效。近年来还有较多关于立体定向放射治疗后联合WBRT的研究报道。SRS配合WBRT既可使肿瘤的局部达到高剂量，又能杀灭脑内潜在的亚临床病灶，有助于提高局部控制率和降低复发率。Muller-Riemenschneider等［13］采用SRS联合WBRT治疗脑转移瘤与单纯采用SRS治疗进行比较，显示其可提高局部控制率和神经系统功能，提高RPA分级Ⅰ、Ⅱ级患者的简易精神评分。宋传臣等［14］对358例肺癌术后脑转移瘤患者给予单纯伽玛刀治疗与伽玛刀 +WBRT治疗分析，研究显示单纯头部伽玛刀治疗与头部伽玛刀 +WBRT治疗组的局部控制率分别为98．7%和95．9%。2010年美国神经外科医师协会(American Academy Neurological Surgery，AANS)公布的脑转移瘤立体定向放射治疗指南(J N eurooncol 2010，96∶45-68)建议:①对于KPS评分≥70分的单个脑转移瘤患者，与单纯WBRT相比，SRS+WBRT能够显著延长生存时间;②对于KPS评分≤70分且存在1～4处脑转移瘤的患者，SRS+WBRT在肿瘤局部控制和功能维持方面比单纯WBRT更具优势;③对于存在2～3处脑转移瘤的患者，与单纯WBRT相比，SRS+WBRT能显著延长生存时间;④Ⅲ级临床证据显示，对于KPS评分＜70分且存在单处或多处脑转移瘤的患者，SRS+WBRT比单纯WBRT能够提高患者的生存率。SRS+WBRT与单纯SRS疗效比较，单纯SRS治疗脑转移瘤能够获得与SRS+WBRT相近的生存率。

4．粒子植入治疗:放射性粒子植入是内放疗的一种，临床多使用125Ⅰ粒子行局部植入。125Ⅰ粒子近距离治疗肿瘤是指将微型放射源植入肿瘤内或受肿瘤浸润的组织中，持续低能量的γ射线，使肿瘤得到持续照射，由于其低能量及短射程(仅1．7 cm)，穿透力弱，而肿瘤组织之外正常组织所受辐射剂量锐减，辐射损伤更小，加之周围组织细胞的增殖速度较肿瘤细胞明显要低，对射线敏感性低，故可有效地杀灭肿瘤而对正常组织放射性损伤较小［15］。Wang等［16］回顾性分析67例脑转移患者，采用手术加125Ⅰ粒子植入治疗NSCLC的孤立脑转移灶，可明显提高生存率，改善生活质量。Huang等［17］对40例脑转移患者行手术加125I近距离放疗，中位生存期可达11．3个月，55%的患者无脑转移进展，该方法可获得较好的局部控制。多数学者认为粒子联合其他综合治疗可提高治疗效果，并延长生存期。

5．化疗:肺癌脑转移意味着肿瘤已全身广泛播散，传统观点认为化疗药物难以通过血脑屏障，而且作用甚微。近年来研究表明肺癌发生脑转移后血脑屏障已有破坏，血脑屏障存在一定的通透性。另外，全脑放疗、甘露醇的应用能使血脑屏障不同程度的开放，许多化疗药物可以透过血脑屏障进入脑内，发挥抗肿瘤作用。Kim等［18］报道，对于无症状的脑转移瘤患者，单纯化疗与全脑放疗后化疗、及立体定向放疗后化疗比较，各组间总生存期无明显统计学差异。Galetta等［19］对29例NSCLC无症状脑转移患者，在全脑放疗前给予福莫司汀联合顺铂方案进行3个周期化疗，结果显示2周期后脑部病灶和全身病灶DCR分别为60%、48%，颅内转移灶反应率明显高于全身病灶。Modi等［20］报道CEA水平低而Karnofsky评分高的腺癌患者，局部治疗前的化疗可使患者获得较好的预后。常用针对肺癌脑转移的抗癌药主要有威猛(VM-6)和亚硝脲类药物，如尼莫司汀(ACNU)、洛莫司汀(CCNU)和福莫司汀(FTM)等。这类药物具有高脂溶性及良好的中枢神经系统穿透力，在脑脊液中的浓度可达到血浆浓度的30% ～50%，使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，最终抑制DNA修复及抑制RNA合成，是既往应用最广泛的治疗脑原发肿瘤和继发肿瘤的细胞毒药物之一。另外，多希紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨及拓扑替康是近年来治疗脑转移的常用药物，顺铂联合其他化疗药物是治疗肺癌脑转移的常用有效方案。Cortes等［21］报道紫杉醇、吉西他滨和长春瑞滨对NSCLC原发灶有效率为50%，对脑转移灶有效率为38%。近年来，培美曲塞作为一种新型的多靶点抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长，在NSCLC的一线和二线治疗中已获得确切的疗效。Bearz等［22］报道39例NSCLC脑转移患者，接受培美曲塞二线治疗，结果显示总的脑部病灶疾病控制率(disease control rate，DCR)为82%，亚组分析22例化疗前未接受全脑放疗的患者，其DCR为63．6%，客观缓解率(objective response rate，ORR)为36．4%，脑部病灶的DCR为83．3%，ORR为50．0%。化疗在肺癌脑转移的治疗中有着重要意义，是肺癌脑转移综合治疗的一个重要组成部分。近来研究发现在对NSCLC脑转移放疗综合化疗治疗中，化疗对75．8%的患者有效，中位生存期为9．7个月，1年生存率可达40%。放疗后序贯化疗可提高患者的生存期［23］。因此，目前主张全身化疗与放射治疗相结合的综合治疗模式。

6．分子靶向治疗:近年来，随着肿瘤分子生物学的研究逐步深入。分子靶向治疗已成为恶性肿瘤的重要治疗策略，分子靶向药物为肺癌脑转移的治疗提供了新的手段，治疗的靶点包括生长因子受体及其酪氨酸激酶、内源性信号传导通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)通过竞争性结合ATP，阻断下游信号传递，抑制EGFR细胞内酪氨酸激酶区域自身磷酸化作用，从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移。吉非替尼、厄洛替尼等是目前临床广泛应用的分子靶向药物。Kim等［18］报道23例不吸烟无症状的脑转移腺癌患者的EGFR-TKIs治疗(gefitinib 250 mg/d或erlotinib 150 mg/d)，之前未给予任何化疗和WBRT、SRS等治疗，16例患者获得部分缓解(partial response，PR)，3例患者获得疾病稳定(stable disease，SD)，4例患者局部进展(progressive disease，PD)，中位无进展生存期7．1个月，中位生存时间达到18．8个月。Wu等［24］报道了1项厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC并无症状脑转移患者的Ⅱ期前瞻性研究，其中包含48例腺癌或EGFR突变阳性无症状脑转移患者，接受厄洛替尼(150 mg/d)治疗直至颅内病灶进展或有临床症状脑转移，研究结果显示RR为56．3%，中位PFS为10．1个月和6个月，1年生存率分别为87%和74%。TKIs治疗NSCLC脑转移的疗效确切，此外，TKIs还可以降低晚期NSCLC患者中枢神经系统转移的风险。Heon等［25］回顾性分析了100例吉非替尼或厄洛替尼一线治疗NSCLC并EGFR突变阳性的ⅢB或Ⅳ期患者，研究结果显示中位生存时间和中位无进展生存期分别为33．1个月、13．1个月，中枢神经系统进展率为28%，1年与2年中枢神经系统疾病进展风险分别为7%与19%。与既往文献报道中枢神经系统进展率40%相比，一线应用吉非替尼或厄洛替尼中枢神经系统进展的发生率显著降低。研究进一步显示初诊时已发生脑转移的19例患者的1年与2年疾病进展风险分别为11%与47%，而无脑转移的81例患者的1年和2年疾病进展风险分别为6%与13%。对于初诊时无脑转移患者应用TKIs治疗中枢神经系统的转移风险明显降低。另外，TKIs与放疗的研究表明，TKIs单药或与放疗联合明显优于传统的全脑放疗模式。Ma等［26］报道的一组21例NSCLC脑转移中国患者接受全脑放疗(40Gy/20f/4W)联合吉非替尼(250mg/d)治疗，放疗结束后2个月评价疗效，脑部转移灶RR为81．0%，DCR为95．2%。IPASS、SLCG等系列研究表明TKIs是EGFR突变患者的最佳一线治疗选择。TKIs治疗作用快速，不良反应轻微，可同时改善颅内及颅外肿瘤病灶，降低中枢神经系统的转移风险，EGFR突变的NSCLC脑转移患者更能从TKIs的治疗中明显获益。

四、NSCLC脑转移的预后与展望

脑转移是NSCLC的晚期表现，治疗以手术、放疗、化疗、靶向等多种方式联合的综合治疗为主，最大限度地减轻患者神经损伤症状、提高生活质量，延长生存期是主要目的。同时应兼顾患者年龄、全身情况、原发肿瘤病理、肿瘤位置及大小、有无颅外转移、脑转移瘤数目及部位等设计个体化治疗方案。目前肺癌脑转移治疗也面临各种问题:①如何做到早发现、早期诊断治疗;②面对不同的个体，如何制定高效而副作用轻的优化治疗方案;③针对初治失败或复发患者，如何选择治疗方案等等。随着科学技术的发展及对肿瘤分子生物学认识的不断深入，新的放疗模式及手术介入治疗的发展，新的化疗药物及分子靶向药物的研究应用，NSCLC脑转移的治疗将迈入新的一页。

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