缺血性心肌病与曲美他嗪

江明宏，王霞，曹雪滨

近年来，缺血性心肌病的治疗思路与模式的改变使其病死率不断下降，但随着人口的老龄化及不健康生活方式的扩散，使得缺血性心肌病的患病率和死亡率仍持续增长。目前，人们已逐渐认识到，心肌缺血与代谢有关，开始逐渐关注心肌能量代谢在缺血性心肌病中的作用。既往治疗多采用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂及洋地黄类药物，曲美他嗪是一种优化心肌能量代谢的新型药物，本文将就缺血性心肌病的与曲美他嗪在缺血性心肌病中的应用作一综述。

1 缺血性心肌病的命名及分类

1969年，Raftery首先描述了4例扩张性心肌病（DCM）同时伴有严重冠状动脉粥样硬化的病例，经冠状动脉造影证实为严重冠状动脉三支损害，认为不能简单诊断为“扩张型心肌病”；1970年，Burch等将这种临床类型的病变定义为缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy, ICM）；1974年，Yatteau等将ICM的范围扩展为冠状动脉阻塞性病变合并左室射血分数（LVEF）≤25%；1995年，世界卫生组织（WHO）/国际心脏病学会（ISFC）以病理生理学、病因学为基础更新了心肌病的定义和分类，将缺血性心肌病归于特异性心肌病的范畴，并将其定义为“表现类似扩张型心肌病，出现不能被冠状动脉病变或缺血损伤程度来解释的收缩功能受损[1]”。陈灝珠[2]将缺血性心肌病定义为：冠状动脉粥样硬化病变使心肌的供氧和需氧不平衡而导致心肌细胞减少、坏死、心肌纤维化、心肌瘢痕形成的疾病，亦称为心肌硬化或心肌纤维化。其临床特点是心脏变得僵硬，逐渐扩大，发生心律失常型和心力衰竭型冠心病，是终末期冠心病的一种[3]，并且冠状动脉粥样硬化严重，多为多支病变，左室功能明显受损，多数LVEF≤35%。临床多表现为心律失常和心力衰竭，因此也称心律失常和心力衰竭型冠心病。

2 缺血性心肌病的病理生理基础

冠状动脉粥样硬化为缺血性心肌病的主要病因，且常系多次心肌梗死之结局。此外，尚见冠状动脉先天性异常以及冠状动脉血管炎所致的缺血性心肌病[4]。

2.1 缺血致心室机械做功受抑 冠状动脉粥样硬化为缺血性心肌病的主要基础病变，且有多支病变、病变程度严重的特点。临床可表现为多发性或复发性心肌梗死、室壁张力增高、室壁僵硬或心脏扩大（后三者与坏死心肌和既往坏死区的瘢痕组织互为交织有关）。心脏泵血功能随坏死心肌细胞收缩能力的丧失而下降。通常心功能受累的程度取决于梗死面积、梗死部位及正常心肌的代偿作用，其中以梗死面积为重要。当梗死面积＞左心室面积10%时，LVEF降低；当梗死面积＞左心室面积23%时可出现心力衰竭症候群。此外，前壁心肌梗死较下壁心肌梗死更易造成心功能不全。尽管非梗死区的心肌细胞代偿性肥大可补偿一部分心功能，但发生代偿后由于毛细血管网比例降低，因此可能造成心肌缺血进一步加剧。Dash曾明确指出，仅有多支冠状动脉狭窄并不一定构成本病，必须在发生多次心肌梗死后才会导致缺血性心肌病。据此，人们确认缺血性心肌病是在严重多支冠状动脉病变基础上，发生多发或复发性心肌梗死导致心脏扩大和充血性心力衰竭形成的。

2.2 冬眠心肌破坏心室肌兴奋收缩藕联 冬眠心肌指的是，在持续性低灌注的情况下，一部分心肌细胞代谢减慢、收缩能力下降，但在恢复灌注后其代谢能力和收缩功能有可能恢复至正常，是心脏对慢性缺血的一种适应性表现；当冠脉血流减少时，冬眠心肌能够降低做功、减少氧耗，最大限度地维持心肌细胞存活。Cleland等[5]报道，缺血性心肌病患者存在冬眠心肌的比例达59%。兴奋收缩藕联是将心肌细胞电兴奋传递至细胞内并转换成机械收缩的过程，主要涉及细胞膜离子通道、胞浆内和肌质网的钙动态循环和收缩蛋白等。组织学研究显示，冬眠心肌肌原纤维数目减少、排列紊乱、肌小节结构不完整；灶性间质纤维增生、胞浆空泡化、肌浆网减少、线粒体肿胀、嵴稀疏、不完整；胞浆中糖原、核周细胞器减少或消失等，都会破坏心肌兴奋收缩耦联。Bito等[6]指出，冬眠心肌的细胞肥大，动作电位时程延长，L型Ca2+电流和Ca2+释放减少，成为导致其收缩功能障碍的主要因素。

2.3 自主神经紊乱致心脏调控失衡 心肌缺血可激活交感神经，造成心率增加，同时还可影响肌浆网钙ATP酶 [ sarcoendoplasmic reticulum Ca2+-adenosine triphshatase（ATPase），SERCA ]的活性，而SERCA可将胞浆内Ca2+转入肌浆网内，对Ca2+的转运发挥着主要作用。随着心肌耗能的增加，SERCA下调，表现为心肌收缩力-频率负相关，加速心肌细胞凋亡，同时由于β肾上腺素能信号传递缺陷，导致心血管对儿茶酚胺的应答中重度迟钝，导致心肌收缩力减弱。另有研究发现，分布于心肌的交感神经对可逆性缺血敏感，临床呈现交感神经调控失衡，又称神经顿抑，重症者可发生猝死，考虑与缺血损伤的心肌细胞释出激发电不稳定的基质因子引发致死性心律失常有关[7]。

2.4 细胞因子损伤心室舒缩功能 心脏损伤后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的合成增加，诱导内皮素-1（ET-1）表达。ET-1能够刺激神经末梢释放去甲肾上腺素（NE）并可增强其生物学效应，此外还参与促进心室、血管的组织病理性肥厚及纤维化。研究显示，ET-1的含量与急性心肌梗死（AMI）明显相关，AMI发病数小时后，ET-1即达高峰，而后逐渐下降。此外，TNF-α及白细胞介素-1（IL-1）等炎性细胞因子还可调节E-选择素的表达。E-选择素属于细胞黏附分子家族，能够介导血细胞与血细胞之间，以及血细胞与血管内皮之间的粘连反应。Wilhelmi等[8]的研究表明，炎症反应在缺血性心肌病的发生发展中具有关键的作用，细胞因子的过度表达及连锁启动能够引发和加剧缺血性心肌病心室舒缩功能障碍。

3 临床表现及诊断

1984年，Pantely将缺血性心肌病分为限制型和扩张型两种。限制型心肌病以心室舒张功能减退为主，又称僵硬心脏综合征，心室增大并不明显，虽然心脏舒张功能明显减弱，临床上也有心肌缺血及左心功能不全的表现，但心脏收缩功能多数正常或仅轻度受损。扩张型缺血性心肌病心室腔明显扩大；临床以慢性充血性心肌病和心力衰竭为主要表现，心绞痛仅见于病程中的某一时期，随后随心力衰竭症状的加剧心绞痛减轻，甚至消失；常伴心律失常，以室性早搏、心房颤动及左束支传导阻滞多见；约14%～24%缺血性心肌病患者可出现血栓性栓塞症状，尤好发于心房颤动及心腔明显扩大者。因此，凡存在心脏扩大、心力衰竭及心绞痛等典型临床表现，且有明确冠心病病史，在排除其他导致心脏扩大原因后应考虑本病。临床诊断须具有3个肯定条件和2个否定条件。肯定条件：①有患冠状动脉疾病的依据（心绞痛、心肌梗死、冠状动脉造影阳性）；②心脏明显扩大；③顽固性心力衰竭；否定条件：①冠心病并发症（室壁瘤、室间隔穿孔、乳头肌功能不全）引起的心力衰竭；②其他心脏病或其他原因所致的心脏增大和心力衰竭。

4 缺血性心肌病的治疗

缺血性心肌病的心脏病变属不可逆性改变，内科治疗以改善心功能、缓解症状、延长患者生命为主要目标。ICM预后差，缺乏有效治疗方法，目前的治疗方法主要包括[9]：①重建血运，如介入治疗、冠脉搭桥、血管再生；②心肌再生，自体骨骼肌成肌细胞移植；③改善心功能，药物治疗、左室减容术、房室瓣成形或置换术、聚质网心室包绕术、心脏再同步化；④心肌能量代谢改善；⑤终末期的心脏移植。以下将重点描述缺血性心肌病心肌能量代谢改善治疗。

4.1 缺血性心肌病的能量代谢特点 正常人心脏合成ATP所需能量的60%～90%来源于游离脂肪酸（FFA），10%～40%来源于葡萄糖和乳酸。轻度心肌缺血时由于组织供氧下降使得葡萄糖不能被充分氧化，而是形成乳酸堆积在心肌细胞内，导致心肌细胞的pH下降，引起细胞酸中毒，导致心脏收缩功能下降；中度心肌缺血时，由于交感神经儿茶酚胺系统活化，心肌FFA氧化增加，线粒体NADH增加，抑制丙酮酸脱氢酶（PDH），使丙酮酸氧化受抑，葡萄糖酵解和氧化藕联失调，致使心肌细胞内H+、Ca2+及Na+超载，造成细胞受损[10]。心肌在缺血缺氧后能量减少的程度，直接决定着病程的发展和预后。心脏能量代谢药物可在不明显改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多能量，满足其生理功能需要。

4.2 曲美他嗪（TMZ）的药理作用 缺血性心肌病是慢性心力衰竭的一个重要原因[11]。尽管近年来以ACEI、β受体阻滞剂、利尿剂为基础的治疗方案在心力衰竭的治疗中取得了较好疗效，但其主要影响的是血流动力学和神经内分泌功能，并不适用于缺血性心肌病导致的心力衰竭。TMZ是一种新型的能够改善心肌能量代谢的抗心肌缺血药物，其治疗心力衰竭的机制[12]可能为：①作用于心肌细胞线粒体，通过抑制3-酮酰基硫解酶（3-KAT）的活性和β氧化作用，使心肌能量代谢由脂肪酸向葡萄糖转移，增进葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多的ATP，增加心肌细胞对氧的利用，同时减轻氧自由基造成的细胞膜损伤和膜溶解，增加磷脂合成；减轻慢性氧耗竭造成的线粒体功能损害，从而减轻缺血性左室功能不全；②TMZ可减轻冠心病心力衰竭患者的心肌缺血及由缺血引起的细胞内酸中毒和钠钙蓄积，从而保护心脏收缩功能；③TMZ可减少自由基及ET-1的释放，保护内皮功能，减少心肌细胞凋亡及损伤所致的心肌重构和心功能减退；④TMZ不影响心肌血供且不依赖于血流动力学。

4.3 曲美他嗪在缺血性心肌病中的应用 缺血性心肌病是冠心病外科治疗中的一个较为棘手的问题。近年来，临床研究表明，改善心肌能量代谢可有效减轻心肌缺血症状[13]。Brottier[14]早在1990就提出，在传统治疗的基础上加用TMZ 60 mg/d 6个月后，严重性缺血性心肌病患者的临床症状明显改善，LVEF显著提高。Sisakian等[15]将82例缺血性心肌病患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在常规治疗（ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂、强心剂和抗凝剂）基础上加用TMZ（35 mg，bid），对照组采用常规治疗。3个月后，治疗组较对照组心功能分级明显改善，LVEF明显提高[（34.5±3.8）%～（38.0±4.8）% vs.（32.4±5.6）%～（33.2±5.8）%]，6min步行实验距离增加[（215±17.5）m～（245±20.7）m vs. （208.2±12.4）m～（210.2±14.2）m]，且上述两项数据均统计学差异，说明TMZ能够增加缺血性心肌病患者的临床获益。

最近一项研究将48例缺血性心肌病合并心室功能低下的老年患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在标准心血管治疗基础上加用TMZ（20mg，bid），对照组采用标准治疗，6个月后通过直观类比标度对生活质量进行全面评价。结果显示，治疗组的生活质量得到很大改变，而对照组无明显改变[16]。曾兆雄[17]将96例因缺血性心肌病导致慢性心力衰竭（NYHYⅡ～Ⅳ级）患者分为TMZ组[ 50例，常规治疗+TMZ（20 mg，tid）]和对照组（46例,常规治疗），3个月后的结果显示，TMZ可进一步减少左室收缩末期内径（ESD）、左室收缩末期容积（ESV），提高短轴缩短分数（FS）、心室搏出量（SV）、LVEF，改善患者的心脏收缩功能，并可延长6 min步行距离，提高患者的运动耐量。另外，TMZ还可减少缺血引起的心脏电生理异常、降低室颤阈值、减少缺血再灌注损伤及再灌注心律失常、改善AMI所致缺血性心肌病患者的左心功能等[18]。

综上所述，TMZ作为一种新型的影响心肌代谢的药物，使心肌细胞对能量的依赖从以脂肪酸氧化为主转移到以葡萄糖氧化为主，增加了葡萄糖利用，提高了ATP的生成率，从而减少心肌损伤达到心肌保护的作用[19,20]。通过常规疗法+TMZ治疗缺血性心肌病导致的心力衰竭，能够改善缺血性心肌病左室收缩舒张功能及心功能分级，并提高患者的生活质量，值得临床推广。

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