瘢痕疙瘩的治疗进展

2012-01-22王琨刘刚

中国中西医结合皮肤性病学杂志 2012年3期

王琨，刘刚

（天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

瘢痕疙瘩是指皮肤创伤后结缔组织过度增生和透明性变而形成的超出原损害范围的皮肤良性肿瘤[1]。有明显的家族遗传性，同家族中可有多人患有瘢痕疙瘩，有学者认为是常染色体的显性遗传[2]。近年来的研究表明，瘢痕疙瘩是由成纤维细胞所致的胶原过量合成和沉积所产生。任何有效的非外科手术治疗和预防瘢痕，必须针对抑制成纤维细胞的生长，抑制由成纤维细胞所致的胶原合成和沉淀以及增加由胶原酶所致的胶原降解[3]。为便于了解瘢痕疙瘩的研究现状，拟从部分收集到的文献中作一简要归纳。

1 手术切除联合其他治疗

手术切除能给患者心理或生理上以安慰，也为其他后续治疗创造条件。外科手术切除瘢痕疙瘩后需通过一些修复重建技术关闭切口或者直接关闭切口，一般常采用皮下或者皮内分层缝合方法来关闭切口，缝线需尽早的给予拆除以防止出现缝线反应。缝线时一般给予单股丝线来减少局部的炎性反应发生率，若出现瘢痕疙瘩切除后切口不能给予直接缝合时，则需利用邻接皮瓣或自体皮肤移植覆盖创面。

1.1 手术切除结合放射治疗单纯手术治疗复发率达50%以上。术后放射治疗是目前最有效的手段，放射治疗可抑制血管再生和早期伤口愈合中的幼稚成纤维细胞，降低胶原的产生，抑制瘢痕形成[4]。千伏X线、β电子线和近距离照射是临床常用的放疗技术。张国军等[5]报道于瘢痕疙瘩切除术后24 h内采用6 Mev电子线治疗150例患者，1次/d,连续5次1疗程,取得很好疗效。因术后3 d内伤口的胶原纤维形成处于相对活跃状态，故前3 d每次应用剂量稍大,以后递减。

1.2 手术切除结合核素敷贴治疗一般在伤口初愈后5～7d开始敷贴治疗。治疗方法使用的90sr-90Y敷贴器（由中国原子能科学研究院同位素研究所生产），照射野2.0 cm×2.0 cm，活度2.2 GBq，吸收剂量的大小和方法采取个体量化原则，即根据病变范围大、硬、厚、痒、年龄大、病程长者亦用偏大的吸收剂量，反之用偏小吸收剂量，面部、肢端等处亦适用偏小剂量[6]。治疗时用橡皮保护好病变周围正常皮肤，治疗间隔和治疗结束后半个月内，在治疗部位涂少许植物油每日2次，以减轻皮肤放射反应，如在治疗过程中出现皮肤红斑或明显烧灼感，应适当减少剂量。其治疗机制90sr-90Y在衰变过程中发出β射线，照射病变部位后，可引起微血管发生萎缩、闭塞等退行性改变，还能使细胞分裂速度变慢，从而达到治疗目的。β射线与γ射线和中子治疗相比，由于电离密度大，在生物组织内的射程短，故适宜于体表部位的直接照射治疗，且不会对深度组织和临近脏器造成辐射损伤。

以上方法均较安全，可靠，无痛苦。但各有一定的特点，放射性核素贴敷治疗疗程长，有一定的并发症，但是比较经济；电子线治疗疗程短，几乎没有什么并发症，但是治疗费用较昂贵[7]。我们在临床实践中，应根据患者的不同情况,灵活应用。

2 物理治疗

2.1 放射治疗放射治疗常用于辅助外科手术术后治疗，能很好的防止切除瘢痕疙瘩术后的复发，具体内容前章已述。

2.2 冷冻治疗冷冻治疗是运用冷冻剂使得局部细胞及血液微循环得到破坏，从而造成组织缺氧、坏死及脱落，来达到祛除瘢痕的作用[8]。冷冻治疗一般适用于治疗面积较小且病程短的患者，常需10个疗程以上才能见效，使瘢痕疙瘩萎缩。常见的不良反应主要有伤口愈合缓慢、色素脱失，色素沉着，水肿，疼痛，感觉迟钝，皮肤萎缩，粟粒疹的形成等。所以冷冻治疗不是临床上的一线疗法。

2.3 激光治疗瘢痕的激光治疗机制根据目前研究的进展，有如下几个方面：损伤与抑制瘢痕组织内血管，抑制纤维组织生成和过度增生，促进瘢痕内成纤维细胞增生、胶原组织再生与重建，诱导细胞凋亡。目前临床上治疗瘢痕的激光有很多种，从早期CO2激光到以后的脉冲染料激光、超脉冲连续波CO2扫描激光、高能CO2激光等。近年来随着激光设备的发展，新型点阵激光即像素（束）激光应用于临床后，在激光治疗瘢痕领域获得了极力推崇，目前有非剥脱性点阵激光，如：Nd：YAG 点阵激光（1320nm、1440nm）、Er：Glass点阵激光（1540nm、1550nm）等；剥脱性点阵激光，如：Er点阵激光（2 940 nm）、超脉冲 CO2点阵激光（10.6 μm）等陆续应用于临床[9-10]。

2.4 加压治疗加压治疗是最早用于预防烧伤后的瘢痕增生，临床上常用弹性织物对伤口愈合部位给予持续加压来达到治疗目的。一般用穿戴弹力织物、捆绑弹力绷带、佩带压力耳环及穿加压衣等来给予压迫。加压治疗多用于作为耳垂瘢痕疙瘩切除术后的辅助治疗，耳垂瘢痕疙瘩切除术加压治疗有效率达90%以上。陈正五等[11]在耳垂瘢痕疙瘩手术切除术后，原手术部位分点注射曲安奈德注射液，注射期间无间断使用胶原蛋白敷贴及弹性绷带加压包扎。8例患者术后7 d皮肤切口均愈合、拆除缝线，切口处瘢痕不明显。术后随访1年，病变全部消除，局部平软，耳垂形状好，瘢痕不明显。

2.5 硅胶膜治疗硅胶膜是一种藕合二甲基硅氧烷聚合体，临床上主要用于对瘢痕疙瘩的治疗与预防。其具体作用机制目前尚不清楚，可能是因硅胶膜贴敷而使得瘢痕组织低氧,表皮水分含量增加及瘢痕组织内温度增加等，从而使得角质细胞的水和状态提高，生长激素的分泌得到改变[12]，从而造成纤维细胞功能与胶原蛋白的产生受到影响。在应用硅胶膜治疗时注意要将凝胶涂布到整个瘢痕周边，且每日至少使用12 h以上，持续使用12个月。

3 药物治疗

3.1 皮质类固醇类该类激素皮损内注射是最经典治疗瘢痕疙瘩的方法，由于祛炎松等短效激素，治疗间隔短，患者往往不能坚持规定疗程。现在临床上多采用长效激素，如复方倍他米松（得宝松）、曲安奈德、康宁克通等。具有强而持久的抗炎、抗过敏及免疫抑制作用，疗效可靠、不良反应小，能抑制纤维母细胞脱氧核糖核酸(deoxyribose nucleic acid,DNA)的合成，抑制结缔组织过度增生，降低毛细血管壁及细胞膜的通透性，减少炎性渗出一般仅需每3～4周给药1次，就能发挥很好的治疗作用。单一治疗方法对于面积较大或病程较长的顽固性瘢痕疙瘩效果欠佳,近年来不断有临床应用2种以上方法联合治疗，取得良好结果。如刘元等[13]采用得宝松局部注射加Sr-90Y敷贴联合治疗患者76例，康伟明等[14]应用低浓度5-氟尿嘧啶与糖皮质激素联合治疗瘢痕疙瘩，赵建华等[15]氦氖激光照射、曲安奈德局部注射联合口服曲尼司特治疗瘢痕疙瘩85例等。经对照组对比，治疗组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义，效果明显。

3.2 抗肿瘤抗生素平阳霉素属于抗肿瘤药物，其能有效抑制血管内皮细胞增生[16]，临床上治疗各种血管瘤，抑制瘢痕组织血液供应，使瘢痕组织坏死液化，另外平阳霉素还能抑制胶原合成酶的活性，使胶原沉积得以控制。丝裂霉素C是烷化剂类抗肿瘤抗生素，除用于肿瘤的冶疗外，还将其用于瘢痕的预防，被认为是抗纤维化最强的药物之一。瘢痕疙瘩是真皮过度纤维化疾病，将丝裂霉素C用于瘢痕疙瘩的治疗，亦显示了较好的疗效，治疗机制可能是：①竞争性抑制胸腺合成，抑制DNA合成、转录而抑制细胞的增殖。②在细胞外基质的重塑中，增强基质金属蛋白酶的活性。③诱导成纤维母细胞的凋亡。④抑制成纤维母细胞的增殖将药物由生理盐水和2%利多卡因注射液稀释，注射剂量远远达不到抗肿瘤治疗的剂量，亦无激素的免疫抑制作用,故安全可靠。

3.3 免疫调节剂

3.3.1 曲尼司特该药是一种过敏介质阻滞剂，后来发现其尚具有抗2、3、4型变态反应，以及抗纤维化等多种药理作用。在瘢痕疙瘩中，成纤维细胞的胶原合成明显高于正常人，曲尼司特可抑制胶原的脯氨酰基和赖氨酰基的羟化，并抑制胶原合成的限速酶——脯氨酰羟化酶的活性，且只抑制瘢痕疙瘩中成纤维细胞的胶原合成，而对正常的成纤维细胞则无影响。口服方便，对瘢痕皮损厚度和瘙痒及疼痛症状均有一定疗效。本人在临床工作中，应用曲尼司特胶囊内颗粒内容物和本院自制K2霜（含0.15%地塞米松）混合外用治疗小面积瘢痕疙瘩,每日2次，疗程1～3个月，也取得明显疗效。

3.3.2 咪喹莫特该药作为一种新型免疫调节剂，直接刺激机体免疫系统，活化天然杀伤细胞，巨噬细胞，朗格汉斯细胞并调节局部细胞因子合成和释放，增强瘢痕胶原酶活性，减少成纤维细胞的合成及引起细胞凋亡，从而起到抗纤维化抗瘢痕作用。外用5%咪喹莫特乳膏治疗瘢痕疙瘩改变了与凋亡有关的基因表达。Berman等[17]在瘢痕疙瘩切除后，当晚外用5%咪喹莫特乳膏，每晚1次，次日上午清洗伤口，治疗8周，随访6个月以上，84.6%皮损没有复发。

3.3.3 干扰素α-2β 该药是一种具有抗病毒抗肿瘤及免疫调节等多种生物学活性的细胞因子。此外干扰素α-2β能抑制瘢痕的基因表达[18]。在一定浓度干扰素α-2β作用下，瘢痕疙瘩组成纤维细胞并丧失对干扰素α-2β下向调节胶原合成的反应。干扰素α-2β可使瘢痕疙瘩组成的成纤维细胞胶原合成量减少。治疗方法是每7 d向瘢痕疙瘩部位注射干扰素α-2β 150×104U/mL，10次为1个疗程,药量以瘢痕组织变白为止，也可用于切除瘢痕组织7 d后预防复发的治疗。

3.3.4 薄芝糖肽该药是由灵芝属薄树芝干燥菌丝中提取的具有较高活性的糖肽类物质。现代分子生物学和免疫学研究表明，薄芝糖肽能够促进免疫细胞合成及细胞增殖，能够刺激成纤维细胞癌基因（c-myc）蛋白表达从而促进细胞凋亡，可有效抑制瘢痕组织中成纤维细胞增殖，降低胶原蛋白含量，并诱导瘢痕组织内成纤维细胞凋亡，从而起到治疗瘢痕疙瘩的作用。谢欣等[19]报道应用薄芝糖肽皮损内注射联合冷冻治疗瘢痕疙瘩，每隔15 d注射1次，每次为1疗程，最多不超过4个疗程，疗效确切。

3.4 钙离子阻滞剂维拉帕米为一种钙离子阻滞剂，研究发现，体外培养的异常纤维细胞在维拉帕米的作用下，细胞数量减少，增殖受到抑制[20]。局部注射治疗病理性瘢痕是一种疗效较好、不良反应小的方法，钙通道阻滞剂有可能成为防治瘢痕增生的一条新途径。

3.5 维A酸类药物异维A酸胶丸是第一代维A酸类药物，其对于上皮细胞的增殖过程和分化功能[21]，对机体细胞免疫、体液免疫及黑素细胞功能、血管内皮细胞均具有双相调节作用。维A酸干扰了成纤维细胞DNA的合成，从而抑制成纤维细胞的生长与增殖，阻止了胶原增生，促使瘢痕愈合过程正常化。类维生素A也能抑制皮脂生成，而病灶处皮脂的过多合成也是形成瘢痕疙瘩的一个重要因素[22]。

3.6 重组人表皮生长因子凝胶重组人表皮生长因子（recombinant human epidermal growth factor,rhEGF）就是利用基因重组技术制备的外源性人类表皮生长因子，其结构和生物学活性与人体内源性表皮生长因子高度一致，能促进皮肤创面组织修复过程中DNA、核糖核酸（ribosenucleicacid,RNA）和羟脯氨酸合成，诱导分化成熟的表皮细胞逆转化为表皮干细胞，加速创面肉芽组织生成和上皮细胞增殖。外用rhEGF可明显增加创面羟脯氨酸含量，降低Ⅰ型/Ⅲ型胶原比例，缩短创面愈合时间，显著促进皮肤创面愈合,减少瘢痕形成[23]。

3.7 肝素类药物肝素钠可使瘢痕局部肝素化，抗过敏，抑制纤维母细胞增殖，增加组织的水合性，使胶原结构变疏松，防止组织硬化；同时具有抗炎作用，可防止局部炎症引起的激惹反应，减轻痛痒症状。喜疗妥霜的有效成分是由动物脏器提取而得的类肝素，化学成分为多糖肝磷酯，能溶解结缔组织中的纤维素，保持瘢痕组织中的水分。康瑞保凝胶为水溶性无油水凝胶软膏基质，内含葱头浸液、肝素钠及尿囊素，具有抗纤维母细胞增生、抗炎症和软化瘢痕组织的作用。这两种药物均为进口制剂,目前在临床应用较为普遍,配合其他方法联合应用较单一应用效果好,已在业界取得共识。报道较多，如徐小梅等[24]采用喜疗妥霜超声波透入治疗瘢痕,喜疗妥霜超声药透组治愈显效率明显高于超声波治疗组。

3.8 中医药治疗中医学认为，瘢痕疙瘩属创伤愈合过程的一种病理反应，主要是因为素有湿毒内蕴或肺胃湿热，复有金刃、火毒和毒虫外伤，伤及肌肤，气滞血瘀，瘢痕增生，日久而成瘢痕疙瘩；或外伤、外邪侵袭，营卫不和，气滞血凝所致。中医称瘢痕疙瘩为蟹足肿(爪)、肉蜈蚣、肉龟疮等，治疗宜选用养血、活血化瘀的方剂。

3.8.1 当归生肌膏当归活血祛瘀，不仅能抑制纤维组织增生，而且能改善瘢痕组织内微血管及周围神经末梢的缺氧状况，增加瘢痕组织内供血供氧，使瘢痕组织迅速成熟消散。

3.8.2 复春散Ⅱ号吉林通化昌源灼伤瘢痕研究所研制,主要成分（黄连、黄檗、冰片、没药、枯矾、熟粉、透皮剂）10 g+生理盐水60 mL调成稀糊状。具有通经活络、活血化瘀、软坚散结、止痒止痛、去腐生新等作用。姚兴伟等[25]报道应用复春散Ⅱ号对60例深度烧伤愈合创面进行瘢痕防治，效果显著。

3.8.3 消瘢散主要成分:丹参60～120 g，地龙、阿魏、三棱、莪术、半枝莲各30～60 g，炙穿山甲、皂角刺、僵蚕、夏枯草、半夏、天南星、海藻、昆布、泽漆、硫磺各15～30 g，苦参、五倍子、防风、蝉蜕、蔓荆子各10～20 g。瘢痕疙瘩病机关键在于瘀血阻络，痰凝为患消瘢散内各方剂诸药合用，共奏活血化瘀、化痰软坚、祛风止痒、收敛止痛之效[26]。

3.8.4 五灵脂最早记载于《开宝本草》，性温味苦甘，有活血止痛、化瘀止血的功效，《本草衍义补遗》称其“治血气刺痛”。武水斗等[27]通过对照实验,总结五灵脂丸对瘢痕疙瘩的治疗，特别是对有激素使用禁忌证（如高血压、糖尿病、骨质疏松等）的患者是一种很好的治疗方法。

3.8.5 复方五倍子软膏黑布膏治疗瘢痕历史悠久，是相对手术及其他治疗效果最好的中药外用制剂。但由于制作麻烦干燥换药次数多存放时间短而致临床使用受限。王磊[28]通过学习加味黑布膏，改用新的制剂工艺,制成复方五倍子软膏。并通过临床实践证实对于体积<2 cm3的疗效较明显，而对于体积>2 cm3的瘢痕疙瘩在改善色泽疼痛、痒感、硬度方面效果明显。在医学界前辈和同仁们的不懈努力下，目前瘢痕疙瘩的治疗方法愈加丰富。临床实践证明，两种以上方法联合治疗，效果必然优于单一方法。业界殷切期待发现一种全新高效，成本低廉的治疗手段，彻底治愈瘢痕疙瘩这种顽疾。这仍有待于我们作进一步研究和探索。

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