miR-155与胰腺癌关系研究进展

李小溪 刘俊

·综述与讲座·

miR-155与胰腺癌关系研究进展

李小溪 刘俊

MicroRNAs(miRNAs)是一类由18～24个核苷酸构成的单链RNA，属于非编码蛋白RNA。目前认为，miRNA通过与靶基因mRNA的3′端非编码区(3′-untranslational region, UTR)结合，抑制mRNA的转录，从而调节靶基因的功能[1]。

在miRNA发现之前，有研究发现B细胞整合簇(B cell integration cluster，BIC)的非编码RNA可以加速鸡的淋巴瘤生成[2]。2005年，Eis等[3]研究发现，BIC是miR-155的前体，且后者在包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等多种B细胞瘤表达增加，并且与预后有一定的相关性。其后的一系列研究发现，miR-155在B细胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结肠癌中均有高表达[4-5]。miR-155通过调节T细胞和B细胞以及髓系细胞的激活及相关免疫反应，参与慢性炎症与癌症发生的中间环节[6-8]。本文就miR-155 在胰腺癌中的研究进展作一综述。

一、miR-155在胰腺癌前病变及胰腺癌中的表达

胰腺癌的发生是一个多步骤的过程，包括一系列癌前病变如上皮内瘤变(PanIN)以及导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)等。在这些癌前病变中，miR-155有不同程度的高表达，提示miR-155的异常表达参与肿瘤发生的多步骤过程。Ryu等[9]应用qRT-PCR的方法检测了36例胰腺上皮内瘤变的组织标本，发现miR-155在PanIN-2和PanIN-3中也较正常组织过量表达，分别增加2.6倍和7.4倍。Habbe等[10]应用相似的方法检测了5例胰腺IPMN中miRNA的表达，发现miR-155的表达与正常组织相比增加11.6倍，在相应的胰液中，miR-155的表达也较正常组织显著升高。原位杂交法也证实miR-155在IPMN的表达与正常组织有显著性差异。

多项研究表明miR-155在胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)组织中表达显著增加。Lee等[11]和Szafranska等[12]应用定量RT-PCR技术检测胰腺癌组织，发现miR-155在PDAC中相对于正常组织表达分别上调了14和10倍，而在慢性胰腺炎中miR-155的表达介于正常组织与PDAC组织之间。Bloomston等[13]应用芯片显着性分析(significance analysis of microarray, SAM)方法测定胰腺癌、慢性胰腺炎和正常胰腺组织中miR-155表达，发现胰腺癌组织miR-155表达较其他组织明显升高；进而应用RT-PCR检测8个胰腺癌标本和8个对应的良性胰腺标本，也显示胰腺癌miR-155表达显著增加。Sadakari等[14]检测PDAC患者的癌组织和胰液中miR-155的表达，发现癌组织和胰液中的miR-155表达较正常组织及慢性胰腺炎组织均增加。Lee等[11]检测了9个胰腺癌细胞株中miR-155的表达，并用分类预测分析(prediction analysis of micro-arrays，PAM)的方法对数据进行处理，发现miR-155在PDAC中相对于正常组织表达上调了14倍。

二、miR-155在其他胰腺肿瘤中的表达

Roldo等[15]应用芯片及northern blot技术检测了12 例非胰腺肿瘤组织和44例原发胰腺肿瘤标本(12例胰岛细胞瘤、28例非功能性胰腺内分泌瘤和4例腺泡瘤)，结果显示瘤组织miR-155的表达量较非肿瘤组织均有降低，但各肿瘤中的表达无明显差异。因此，他们认为miR-155的表达仅可作为区分肿瘤与非肿瘤的指标之一。

三、miR-155与胰腺癌的发生

1．miR-155的生物作用：miR-155可以通过多种通路调控多种免疫基因，对免疫系统产生多重作用，引起基因沉默、染色体重构和相关免疫逃避的启动，参与肿瘤的发生[16]。miR-155还被证明可以阻断DNA错配修复机制(MMR)，增加自发性基因突变的频率[17]。

2．miR-155的靶蛋白：Greither等[18]发现PDAC中miR-155与miR-222共享许多靶蛋白，调节细胞的生长，如MYBL1、TP53INP1、RAB1A、VEZF1、MAP3K10、SOX1和NOVA1，并发现PDAC中BACH1和HIF-1α的异常表达受miR-155的直接调节。TP53INP1是p53的靶基因之一，在PDAC中表达量显著降低，且在癌前病变PanIN-2中也显著减少，并且在PDAC转移灶中表达缺失。Gironella等[19]用ponasterone A(PonA)处理MiaPaCa2细胞株后其TP53INP1表达增加，种植于裸鼠后不形成肿瘤灶。进一步研究证实，miR-155可以与TP53INP1的3′UTR段结合，抑制TP53INP1的表达，而抑制miR-155后，TP53INP1可重新表达。提示miR-155通过抑制TP53INP1的表达，从而抑制TP53INP1的抑癌作用，促进胰腺癌的发生。

3．miR-155与其他miRNA的相互作用：Greither等[18]发现，miR-155的表达与miR-210、miR-203和miR-222有明显的相关性，提示这些miRNA之间可能存在协同作用，共同对miRNA进行转录后调控，或者有相互稳定的作用。但具体机制仍有待进一步研究。

4．miR-155的相关调节通路：有许多信号分子在胰腺癌中可调节miR-155的表达。Xia等[20]证明，SMG-1相关通路、MEK1/2以及JNK相关通路均为吉西他滨升高BIC的信号机制，提示存在多条调节miR-155通路。

四、miR-155在胰腺癌诊治中的应用价值

1．miR-155与早期诊断：研究显示，在PanIN-2、PanIN-3以及IPMN中，miR-155的表达量均较正常组织显著性增高[13-14]，提示检测组织中miR-155的表达可提高胰腺癌的诊断率。但Kong等[21]报道，慢性胰腺炎患者血清miR-155也显著升高，诊断胰腺癌的特异性不高。

Sadakari等[14]检测PDAC患者胰液中miR-155水平，证明胰液的miR-155水平较正常组织及慢性胰腺炎组织均升高，但其水平与胰液的细胞学检查结果并无明显相关性。

Ryu等[22]检测了黏液性囊腺瘤胰腺(MCN)和导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)的囊液中miR-155的表达，发现囊液中miR-155的表达与非黏液性组织并无显著差异，提示囊液并不是理想的诊断标本。

为了提高检测的特异性，Roldo等[15]建议miR-155下调联同miR-103和miR-107的上调可作为胰腺内分泌瘤与腺泡瘤区分正常组织的标志，但对病变性质无鉴别诊断价值。

2．miR-155与患者预后判断：2010年Greither等[18]分析了56例PDAC患者的癌组织标本，发现miR-155高表达患者的癌症相关病死率明显升高，但miR-155对患者预后的影响与疾病进展程度无关。此外还发现，miR-155、miR-203、miR-210和miR-222同时升高者的病死率较单独miR-155升高患者明显增加。

3．miR-155与胰腺癌的治疗：Xia等[20]应用吉西他滨处理胰腺癌细胞PANC1，结果细胞的BIC表达增加，应用MEK1/2、JNK的抑制剂、PI3K抑制剂渥曼青霉素可以上调BIC的表达；而敲除PI3K的相关激酶，生殖器形成抑制基因SMG-1是可以抑制吉西他滨上调BIC的作用。因此，在使用吉西他滨等药物的同时合并使用BIC的抑制剂，可减少miR-155的表达，充分发挥抗癌药物的治疗效果。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.05.024

200080 上海，上海市第一人民医院普外科

刘俊，Email:liujun@yahoo.com.cn

2011-10-19)

(本文编辑：屠振兴)