慢性胰腺炎诊断、分类、分级标准的回顾与思考

杨桂元 钱祝银

·专家笔谈·

慢性胰腺炎诊断、分类、分级标准的回顾与思考

杨桂元 钱祝银

常见的致病因素、典型临床症状、影像学、病理组织学证据是慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)诊断的基本要素[1-2]。国际上，涉及到这些要素的具体诊断标准，以及用于判断疾病严重程度、进行分类分级、指导治疗、提示预后信息的分类标准则存在多种意见，极不统一。至今，尚没有一个分类体系能够达到普遍适用，涵盖病因学、临床表现、影像学、病理组织学、病理生理学，指导严重程度分级，提供治疗策略选择等多方面的要求[1,3]。

一、CP诊断、分类、分级标准的回顾

1．马赛(Marseille)标准：1963年在马赛举行的胰腺疾病会议上首次将胰腺急、慢性炎症的概念区分开来：病因消除后，临床特征、组织学改变能够恢复正常为急性；而CP则需具备持续存在的组织学改变。该标准将疾病鉴别与组织学指标(病变能否最终消除)联系到一起，对胰腺功能的关注不够，对于无法获得组织学检查证据的病例存在诊断困难。对影像学表现(尚未起步)、进一步分类等信息基本未做描述，对疾病严重度判断、分级、指导治疗、判断预后的作用更是微乎其微。它的价值更多的在于定义CP而不是对其分类[1,4]。

2．剑桥(Cambridge)标准：该标准充分体现并整合了影像学技术的进步，CT、ERCP等影像学指标被纳入分类和疾病严重度分级体系[4-5]。胰腺炎被简化为急性和慢性两种。急性可再分为轻型和重型，慢性可依据影像学(CT和ERCP)表现细分严重度。但是没有从病因学层面对CP的不同类型做出区分，对胰腺功能指标不够重视，没有从功能方面做出分级的评价，虽然标准制定后陆续有部分研究提出一些方案(比如根据酶分泌量、碳酸氢盐浓度、粪便脂肪测定指标分为轻、中、重三个等级)，但是没有得到广泛推行。

该标准对不确定性疾病(equivocal)和处于疾病早期的病例缺乏准确的诊断效果。在实际使用中，如果需要比较一些特殊类型的病例，比如症状典型但胰腺导管形态正常、胰腺功能也正常的病例，也暴露出了明显的局限性[1,5]，虽然直到现在，这种特例仍然是CP诊断的难点。而过多依赖影像指标的弊端是：在实际应用中，由于各中心采用的成像技术可能大相径庭，即便对同一技术指标的判断也存在较大的主观性，因此可比性不足。

3．改良马赛(revised Marseille)标准：改良马赛1984标准[6]取消了“慢性复发性胰腺炎”，添加“梗阻性CP”，在重视组织形态学指标的基础上，增加了对胰腺功能和临床特征的解释，以腹泻和糖尿病指示胰腺功能的损失，以持续腹痛指示临床特征。因为没有哪个指标可以准确归结于某个病因，故没有采用病因分类法(梗阻性CP除外)。该标准虽然对急性胰腺炎复发和CP发作仍没有办法仔细区分，但已经形成了急性胰腺炎很少持续发展为CP的认识[5-6]。

4．马赛-罗马(Marseille-Rome)标准：该标准除了前述“梗阻性CP”外，还提出了“慢性钙化性胰腺炎”和“慢性炎症性胰腺炎”这两个名词，将CP分为三类[2,4-5]。慢性钙化性胰腺炎以导管内蛋白沉淀或栓子为特点，可以细分为遗传性胰腺炎、营养性胰腺炎(热带胰腺炎)、高钙血症胰腺炎等；慢性炎症性胰腺炎以外分泌实质损失，弥漫性纤维化取代，伴单核细胞浸润为特征。这三种类别基本构成了如今CP分类的主流认识，但认识不深。

5．苏黎世(Zurich)标准：该标准主要针对酒精性CP设定，涉及了病因、影像(主要参考剑桥标准中的部分内容)及胰腺功能等指标[7-9]。它将酒精性CP的诊断分为确诊和疑似两类，有助于提高诊断准确性，疑似病例需要经常长期随访动态观察才能确诊[8]。一部分因症状不典型而容易被传统标准忽略的早期酒精性CP能够被纳入视野，但对非酒精性CP适用局限显而易见。它还提出，将“早期(early)、轻度(mild)、微小(minimal)”这些模糊的概念用于划分CP是不精确的，易于混淆误导，应该尽量避免；而“钙化前(precalcific)”这类涉及病理学较为准确的概念可以继续使用。

6．美国中西部多中心胰腺研究小组TIGAR-O病因分类方法(TIGAR-O v1.0)：这实际上并不是一个诊断或分级标准[1,10]。它将CP归纳为六大类：毒物代谢性(toxic)、特发性(idiopathic)、遗传性(genetic)、自身免疫性(autoimmune)、复发性和重症急性胰腺炎相关性(recurrent)、梗阻性(obstructive)，对应不同的易感因素。由于具备某个单独易感因素的个体并不一定会罹患CP，因此这一标准并不具备诊断价值，它的用处是给患病人群分类，提供病因治疗的研究方向和治疗选择，以及对易感人群进行疾病预测。病因学研究短期内很难有突破性进展，Whitcomb曾有TIGAR-O v 2.0版的研究发表[11]，但基本没有产生影响。

7．印度ABC分级(Ramesh ABC)标准：Ramesh根据有无疼痛及其他合并症状，以及为了指导治疗方案的选择，决定是采用内科治疗、替代治疗还是手术或内镜治疗，确定了这种分级方法的宗旨[12]。确诊也主要有赖于影像学指标。该原始研究虽然样本例数较大，但是限于热带胰腺炎病例为主，能否适用于其他病因存在疑问；外科治疗并证实为癌的病例占比较多，这些病例是否并不存在慢性炎症也值得考虑[13]。因此，该标准被划分为分级标准比较恰当，只能算作指导治疗的补充。

8．曼彻斯特(Manchester)标准：该标准[14]其实也是一个分级标准，与印度Ramesh ABC分级标准类似，它提出的终末期CP的概念与之也有一定程度的吻合，主要用于疾病严重程度的判断以及指导治疗方案的选择。由于是一个单中心的，而且并非真实前瞻性的研究，有待进一步的多中心前瞻性检验证实其实用性和有效性。

9．罗斯蒙(Rosemont)标准：自内镜超声(EUS)技术应用于CP的诊断、严重程度评估以来，一直因为囿于操作者主观经验、缺乏量化标准等因素，使得结果欠缺说服力，缺乏重复性和可比性，限制了临床使用价值：这是该标准制定的出发点[15]。它在对EUS的基本特征取得共识的基础上提出，建立了一个开展相关问题的Cohort研究的平台。虽然有待与组织病理学研究相印证，在某些概念的认识上存在主观性太大易于出现多种解读的可能[16]，而且与传统的EUS诊断标准相比在提高观察者间认同率上并没有体现出显著性统计学差异[17]，但总体来说，对于CP的诊断分类研究迈出了一大步[16]。

10．日本胰腺学会(Japan Pancreas Society)标准：JPS标准初期主要向马赛1963标准看齐，选择组织学、胰腺钙化、外分泌功能不全为参考指标。后纳入ERCP、超声、CT等影像学进展[18]。1995修订标准将分支胰管的形态学改变作为比主胰管改变更重要的指标加以分析，ERCP的地位提升[18-20]。它将CP分为确诊、疑似和可能三类，不涉及疾病严重程度的分级。临床应用中，只需要鉴别出确诊和疑似两种，或者基于CP发展过程的考虑，换称为晚期和早期两种(早期不典型，无法确诊，故为疑似)[4]，疑似病例即便并未确诊，仍应开始治疗并随访[20]。2001年修订加入MRCP提示主胰管不规则扩张，远端狭窄近端扩张等指标[4,18,21]。2009年，在确诊、疑似的基础上增加了“早期CP”的概念[22]，诊断的重点还是放在影像学诊断和组织学诊断上。

二、对CP诊断、治疗的思考

CP病因复杂，表现多样，指望一个统一的标准去应付从诊断到分级乃至指导治疗、判断预后等方方面面显然是不现实的。将诊断标准与分类分级标准剖分开来，先完成诊断，再分级分类以指导治疗是更为可行的方案[1]。

关于诊断的标准。参照其他疾病惯例，组织病理学指标可以充当诊断CP的“金标准”。但如此一来，对于无法获得组织样本的病例，就无法获得确诊，必须依赖其他指标。现今组织学和影像学指标仍然占据最为重要的地位，病因学和功能指标是重要参考。CP的诊断可以单独依据组织学或影像学标准，或者联合影像、功能和临床指标而确立。一般不主张单独依据功能指标确立诊断。

关于影像学指标。在缺乏组织病理学指标的情况下，ERP对CP的诊断价值最高，但对所谓的微小病变胰腺炎诊断价值有限。EUS能够以极高的分辨率显示胰腺结构，同时还能采集组织样本，评定胰腺功能，采集胰液分析分子标记物，优点突出。但在实际使用中，也存在这样一些问题。正常如何界定？胰腺的组织结构形态是会随着年龄、体重等发生改变的。正常健康年轻人的组织形态是否正常容易判断，但如何判定年老者、肥胖或者瘦弱者这些不曾罹患CP人群的胰腺EUS形态是否正常？不同的操作者之间如何把握统一标准减小观察者差异？这些标准化工作不做好，就难以保证EUS的准确性。

组织学指标与影像学指标孰轻孰重？重视胰管是否比重视腺泡更重要？现有的影像学指标对胰管的改变特别重视，形态、扩张、狭窄、梗阻等都是提示CP存在的证据。但是一些研究表明，某些因素导致的CP腺泡受损远早于导管受损，比如酒精性胰腺炎最先受累的通常为腺泡，损害发生在细胞层面[4]。碍于取材困难，影像学指标可能仍将长期占据主导地位。

关于胰腺功能指标。胰腺功能如同肝脏功能一样，具有很强的储备能力，因此一旦发生胰腺功能不全，即意味着胰腺已经遭受了显著的破坏。再加上胰腺功能不全并不能直接导致CP的诊断，因此胰腺功能测试不应该被列为CP的诊断指标，但可以用作评判CP严重程度的标准，以及用于指导治疗[1]。关于胰腺功能测定的金标准应该是采取十二指肠插管这种具有侵袭性的方法。其他的无管测试存在着无法忽视的偏倚。

诊断的难点所在。我们现有的所有关于确诊CP的定义基本上都是基于疾病在病程较晚阶段的表现(临床特点、组织形态学改变等)作出的，因为表现典型，而且病变基本不可逆转，因此，这部分病例诊断并不困难。但使临床治疗面临极大的困难，处理疾病手段有限，造成了CP一旦诊断即无法彻底治愈的错觉。因此CP诊断的难点在于早期、轻微病变CP的确诊，以及与急性胰腺炎发作的鉴别。比如，如何把CP病例从仅具备胰性疼痛症状、胰腺恶性疾病、新痊愈的急性胰腺炎病例中鉴别出来，及早干预，延缓病情进展。不难看出，采用苏黎世、JPS标准的理念，将疾病分为确诊和疑似，可以便于将疾病早期纳入管理，实施干预治疗，对潜在疾病群体最有帮助，避免付出部分在获得确诊之前的病例以及无法获得确诊的病例不能进入分类分级步骤、无法遵循恰当的指南给予治疗和随访的代价。如今，JPS将这个早期干预的理念甚至进一步推进，提出“早期CP”的概念，值得学习。

诊断明确后，疾病如何分类是个难题。分类的目的，除了指导治疗，还有指导预防以及筛检等方面的意义。目前仍以组织形态、病理特征为分类依据，分为三种：钙化性CP、梗阻性CP、自身免疫性CP[23-27]。钙化性CP，无法提供准确的病因信息，需要进一步细分，病因指标这时作为重要的补充，有助于明确高危人群，提出预防措施。

疾病分级也仍然是个有待完善的话题。大多数时候，CP被简单地分为轻、中、重度三级，概念模糊。越来越多的证据表明，将CP简单的分为轻、中、重度不光缺乏准确的标准界限，也没有太多的实际意义，不能指导治疗。

也有将CP分为早期和终末期。早期可无典型症状，但发展到终末期，除了胰腺实质的改变，胰腺外分泌和内分泌功能不全，还会合并胰外的表现，比如胆总管远端狭窄、门静脉血栓、区域性门脉高压症等。这些胰外表现也会显著地影响CP病患的治疗选择和预后。一个合理的分级系统无法对治疗选择提供指导是不应该的，因此需要纳入这些指标，Ramesh标准在这一点上值得参考。根据具体的功能损害和有无胰外表现细分[14,28]，在治疗方案的选择上更有意义。

总之，CP是一种太过复杂的疾病。诊断的确立就已经十分困难，在此基础上，建立合理的分类分级标准，达到对治疗、预防的最佳指导效果就更不容易了。我国的相关标准发展起步晚，涵盖内容不够全面精确，学者们囿于自身经验，处理实例时往往并没有十足的把握，常常出现遗漏甚至判断错误，应对策略不够合理。制定一个合理的标准，并在大范围内推广势在必行并且需求极为迫切。在我国实际情况的基础上借鉴这些已有的经验意义重大。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.05.001

210029 南京，江苏省中医院普外科(杨桂元)；南京医科大学第一附属医院胆胰外科(钱祝银)

杨桂元，Email:johnsonyyy@163.com

2012-02-10)

(本文编辑：吕芳萍)