冷冻治疗激素难治性前列腺癌

常小峰， 连惠波， 汪 维， 燕 翔， 张古田，郭宏骞

前列腺癌(PCa)是泌尿外科常见恶性肿瘤，国人近年的发病率有增加趋势。中晚期前列腺癌以内分泌治疗为主。但大多数患者经过14～30个月治疗后将逐渐发展为激素难治性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer，HRPC)［1］。对于激素难治性前列腺癌的治疗目前尚缺乏有效的方法，倘若不采取积极的治疗措施，大部分患者的生存期将不超过1年［2］。南京大学医学院附属鼓楼医院自2007年2月至2010年12月，采用直肠超声引导下经会阴冷冻(TRUSCSA)治疗HRPC 18例，取得较满意的临床疗效，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料 本组18例，年龄68～83岁，平均75岁。病史3～8年。均行前列腺系统穿刺，病理结果证实为前列腺腺癌。Gleason评分2～4分4例，5～7分12例，8～9分2例。前列腺体积为35.3～67.5 mL，平均 47.6mL，对于前列腺体积大于40mL的患者，冷冻术前行新辅助抗雄激素治疗至少1个月，以缩小前列腺体积。所有患者均进行了去势治疗，手术去势6例，药物去势12例。平均行内分泌治疗的时间为28个月。在行经会阴冷冻治疗前，18例患者 PSA 水平为 11.4～184.1 ng/mL，平均49.3 ng/mL。临床分期Ⅲ期3例，Ⅳ期15例。全身骨扫描提示有骨转移10例，合并骨痛8例，排尿困难5例，血尿3例。18例患者均有勃起功能障碍(ED)。18例均符合 HRPC诊断标准［2］，即同时具备以下条件:(1)血清睾酮达去势水平(＜50 ng/dl、1.7 nmol/L);(2)间隔2周连续3次PSA升高，较基础值升高50%以上;(3)抗雄激素撤退治疗4周以上;(4)二线内分泌治疗期间PSA进展。

1.2 手术方法 采用以色列Cryo-HITTM低温冷冻手术系统(广州雅敦微创科技有限公司)。蛛网膜下腔或硬膜外麻醉，患者取截石位，插入尿道加温器。将直肠超声探头置入直肠，安装模板到步进器上。治疗前测试所有探针。将12～14根17 G IceS-eed冷冻探针(氩氦刀)分别经皮穿刺插入前列腺内，用第1支针调整模板与超声上的模板位置。然后放置2～3根温度探针，其中1支插入前列腺组织，1支插入直肠壁前或Denonvillier筋膜，根据需要再插入1支温度探针至神经血管束。将探针经会阴插入前列腺瘤体内预定部位后，接通高压氩气，探针远端急速膨胀，迅速形成冰球，5～15 min后接通高压氦气升温至0℃ ～5℃，当前列腺复温(超声图上无冰球)后重复，第2次冷冻－复温完成后拔出探针。术中44℃恒温生理盐水经三腔导尿管膀胱灌注，持续至术后2～3 h，以防止低温冷冻对尿道、直肠及膀胱颈部黏膜及肌层的损伤。术中采用超声实时监测冰球融合及扩展动态，持续监测冰球距膀胱、直肠黏膜距离，以使冰球完全覆盖前列腺并避免冻伤周围脏器。术后尿管保留至少2周。

1.3 疗效评估 术后每月检测1次血PSA，每3个月复查1次前列腺MRI、全身骨扫描。客观反应评价［3］:(1)完全反应(CR)为PSA降至正常水平(＜4.0 ng/mL)，前列腺MRI示原发病灶消失，全身骨扫描示转移病灶消失;(2)部分反应(PR)为PSA下降＞50%，原发病灶缩小，转移病灶缩小或数目减少;(3)病情稳定(SD)为PSA下降≤50%，原发病灶、转移病灶均无明显变化，无新增病灶;(4)病情恶化(PD)为连续3次检查PSA升高，原发病灶、转移病灶数目增加或体积增大，或出现新的病灶。主观反应根据骨痛、排尿异常和血尿等症状的变化评定。分析其即刻和迟发并发症。

2 结果

本组平均手术时间98 min，术中无明显出血。术后平均住院5天。随访10～38个月，平均21个月。获得CR 4例、PR 8例、SD 3例、PD 3例，总有效率(CR+PR)66.7%，PSA无进展生存率83.3%(15/18)。术前合并骨痛的8例中，骨痛消失4例，明显缓解2例，无变化或加剧2例;合并排尿困难的5例中，明显缓解3例;合并血尿的3例术后血尿均消失。随访期间无死亡病例。13例在拔除尿管后表现出较好的控尿能力，另5例在经过3～7天的短暂尿失禁后恢复自控排尿。术后2例出现尿道坏死组织，其中1例为拔出导尿管后，坏死组织在1周内间断排出，未做特殊处理;另1例因导尿失败行尿道镜检查，取出坏死组织后治愈。术后有1例出现会阴部不适，经对症治疗后好转。

3 讨论

随着影像技术和外科手术设备的进步，研究者逐渐把兴趣转向微创治疗。在过去数十年中，冷冻技术在泌尿外科领域中的应用逐渐增加，尤其是在前列腺恶性肿瘤治疗方面。低温冷冻治疗的原理是首先使细胞间质内冰晶形成，细胞内外电解质和渗透压的改变造成细胞脱水、细胞膜损伤，进而导致细胞内冰晶形成，细胞变性坏死。冷冻期间微动脉和微静脉内膜及基底膜肿胀断裂，复温后局部微循环内广泛血栓形成，进一步加重组织缺氧，促进组织坏死。

Cohen等［4］采用冷冻消融技术治疗370例局限性前列腺癌患者，并对结果进行了回顾性分析，发现10年活检阴性率为76.96%;低危组、中危组和高危组的10年无生化进展生存率分别为80.56%、74.16%和45.54%;2%的患者出现尿失禁，0.5%发生尿道－直肠瘘。长期随访的结果显示冷冻治疗前列腺癌可以与外科手术相媲美，并具有广泛的临床应用前景。Donnelly等［5］将 244 例 T1～3N0M0期的前列腺癌患者纳入研究，PSA＜20 ng/mL，前列腺体积小于60 cm3，患者在接受3～6个月的新辅助内分泌治疗后，分别接受冷冻治疗和外照射治疗。结果显示，冷冻组患者在36个月中活检阳性率显著低于放疗组(7.7%vs.28.9%)，显示冷冻组的肿瘤局部控制率优于放疗组。因此，研究者认为，虽然在36个月时患者的疾病进展率差异很小，但随着随访时间延长，冷冻治疗优于放疗。

HRPC的治疗是临床治疗前列腺癌工作中的难点，目前对于HRPC仍无标准的治疗方法，一般主张以化疗、放疗等为主的综合性治疗。近年来相继出现了较多可供选择的治疗方法，尤其是前列腺局部的微创治疗，为HRPC的治疗开启了新的思路。王琤等［6］采用在直肠 B超引导下经会阴穿刺前列腺125I放射粒子植入治疗HRPC 22例(其中3例合并骨转移)，手术顺利，平均植入125I放射粒子42粒，平均手术时间60 min，术后平均住院时间5天，随访8～28个月，术后短期IPSS评分上升，但3个月后开始好转，前列腺缩小。完全反应16例，部分反应3例，病情稳定3例，PSA无进展生存率100%，未发生严重并发症。张祥生等［7］对8例HRPC在B超引导下将微波针穿刺至前列腺肿瘤中进行微波消融10～20 min，2周后再行125I放射粒子与5-FU缓释植入剂间隔植入前列腺，治疗后肿瘤体积由(67±13)mL降至(40 ±15)mL，PSA 由(61.5±16.7)mg/L降至(6.7±3.7)mg/L，最大尿流率由(8±2)mL/s增至(14±3)mL/s。表明微波消融联合125I及5-FU粒子植入是治疗HRPC的有效方法。本组18例HRPC患者采用直肠超声引导下的经会阴冷冻治疗，总有效率(CR+PR)达66.7%，PSA无进展生存率为83.3%(15/18)，与上述微创治疗方法的疗效相当。

在早期，冷冻治疗的并发症较多，限制了临床的广泛应用，但随着技术的提高，目前冷冻治疗并发症的发生率已有较大幅度的下降。许多不良反应只是暂时性的，不会带来严重损害。其主要并发症包括ED、尿失禁、尿道坏死组织和尿道直肠瘘等。我们之前的研究［8］显示，冷冻治疗与其他治疗方式相比，ED的发生率较高，比较适合没有性功能要求的患者。本组有5例术后出现暂时性尿失禁，我们认为术中使用尿道加温器以及术后通过恒温生理盐水膀胱灌注，保护尿道，保持尿道与任何1个探针之间的距离≥0.5 cm，可有效防止尿道括约肌损伤，减少永久性尿失禁的发生率。本组有2例术后出现尿道坏死组织，我们认为术中采用温水膀胱灌注，术后应用抗生素，并保持尿道通畅，可有效减少尿道坏死组织的发生。尿道直肠瘘过去一直是冷冻治疗最主要的并发症，尤其易发生在补救性冷冻手术后，我们认为利用超声影像技术来判断冰球的大小和指导冷冻针正确的放置，并且利用温度探针监测直肠壁温度变化，可有效降低直肠损伤的可能。

总之，在直肠超声引导下经会阴冷冻治疗HRPC是一种安全、近期疗效肯定的微创治疗方法。随着我国前列腺癌发病率的升高和患者对生活质量要求的不断提高，这项技术在我国将具有广泛的应用前景。但是，与其他前列腺癌治疗方法不同的是，迄今尚缺少冷冻治疗对前列腺癌无转移生存率、癌特异生存率和总生存率影响的长期随访数据。因此，直肠超声引导下经会阴冷冻对HRPC的治疗效果还需要更多病例、更长时间随访的临床研究加以评估。

［1］邱志磊，牛海涛，孙光.2005年欧洲泌尿外科会议前列腺癌诊断治疗指南［J］.国际泌尿系统杂志，2006，26(5):583-586.

［2］Oh WK，Kantoff PW.Management of hormone refractory prostate cancer:current standards and future prospects［J］.J Urol，1998，160(4):1220-1229.

［3］黄毅，马潞林，王俊杰，等.125I放射粒子植入治疗激素难治性前列腺癌［J］.中华泌尿外科杂志，2004，25(10):701-703.

［4］Cohen JK，Miller RJ Jr，Ahmed S，et al.Ten-year biochemical disease control for patients with prostate cancer treated with cryosurgery as primary therapy［J］.Urology，2008，71(3):515-518.

［5］Donnelly BJ，Saliken JC，Brasher PM，et al.A randomized trial of external beam radiotherapy versus cryoablation in patients with localized prostate cancer［J］.Cancer，2010，116(2):323-330.

［6］王琤，俞洪元，余力.(125)I放射粒子永久性植入治疗激素难治性前列腺癌［J］.实用肿瘤杂志，2010，25(5):575-577.

［7］张祥生，叶章群.微波消融联合125Ⅰ及5-Fu粒子植入治疗激素难治性前列腺癌［J］.临床泌尿外科杂志，2008，23(4):301-302，306.

［8］郭宏骞，连惠波，甘卫东，等.超声引导下经会阴冷冻治疗局限性前列腺癌［J］.中华泌尿外科杂志，2009，30(12):827-830.