肿瘤坏死因子-α在炎症与肿瘤中的作用

赵玮 徐景杰

(内蒙古医学院2009级研究生，010059)

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)主要是由脂多糖刺激巨噬细胞而分泌的一种蛋白质，具有多种生物活性的炎性细胞因子，与其他细胞因子共同作用参与激活免疫反应，介导全身炎症，诱发肿瘤的发生，并可致肿瘤坏死。TNF-α被认为与调节致病性休克、组织损伤和内毒素血症等相关；是所发现的抗肿瘤活性较强的炎性细胞因子，在炎症与肿瘤的发生发展中具有重要作用。

1 TNF-α的结构、来源

早在1975年Carswell等研究发现了血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使某些肿瘤组织发生出血坏死的因子，并将其命名为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)[1]。经过对TNF多年的反复研究，于1985年Shalaby把由活化的巨噬细胞所产生的TNF命名为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，又被称作恶质素；把由活化的T淋巴细胞所产生的TNF命名为肿瘤坏死因子-β(TNF-β)，又将其命名为淋巴毒素(lymphotoxin，LT)。人的TNF-α基因长约2.76 kb，是由4个外显子和3个内含子组成，定位于人第6对染色体上。TNF-α前体由233个氨基酸残基组成，含76个氨基酸残基的信号肽，切除信号肽后成熟型TNF-α为157氨基酸残基，非糖基化，第69位和101位两个半胱氨酸形成分子内二硫键[2]。

TNF-α有2种受体TNFR(tumor necrosis factor receptor)，分别为分子量为55 000的肿瘤坏死因子受体Ⅰ型(CD120a/TNFRSF1A)和分子量为75 000的肿瘤坏死因子受体Ⅱ型(CD120b/TNFRSF1B)，两型受体在信号转导上存在一定的差异[3]。在大多数组织中肿瘤坏死因子受体Ⅰ型的表达较多见。而TNF-α大部分生物活性是由TNFRⅠ型所介导，在细胞的损伤、拮抗病毒的活性、成纤维细胞的增殖、细胞的程序性死亡、激活核转录因子-κB等生物活性的传递过程中起重要的作用。而TNFRⅡ型主要传递胸腺细胞和NK等淋巴细胞的增殖信号[4-5]。TNF-α与TNFRⅠ相互作用，可激活多种信号转导通路。

体内淋巴细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等多种细胞可以产生TNF-α，但主要是通过激活巨噬细胞而产生。当机体在受到脂多糖(LPS)、免疫复合物、感染等因素的刺激，能快速诱导输卵管、子宫及胰腺等多脏器合成表达[6-7]。

2 TNF-α的炎性作用

TNF-α是炎性细胞因子，参与全身炎症反应，是一种内源性致热源，能够引起发烧，诱导细胞凋亡，并可通过产生IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等因子引起炎症。TNF-α与内皮细胞结合可增加过氧化物阴离子产生，刺激细胞脱颗粒和髓过氧化物酶，从而使内皮细胞分泌IL-8、IL-1和GM-CSF等炎性因子增加，并促进中性粒细胞在内皮细胞上黏附，进而刺激机体局部发生炎症反应，是一个重要的炎症介质。同时TNF-α通过刺激单核细胞和巨噬细胞生成与释放IL-1、IL-8，导致炎症进一步发展扩大[8]。有研究显示，TNF-α通过激活诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，使NO合成增加，进而刺激外周血单核细胞释放IL-8，使炎症反应进一步加重[9]。

有研究证实TNF-α通过激活NF-κB、AP-1和其他转录因子等途径诱发慢性阻塞性肺病，扩大哮喘炎症反应，介导炎症细胞进入肺间质诱发肺间质纤维化，TNF-α和其受体通过调节T细胞中介肺部炎症，从而使TNF-α在哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿、急性肺损伤、急性呼吸窘迫等许多肺部疾病中发挥其重要作用[10-11]。TNF-α在呼吸道炎症中可诱导多种细胞来表达基质金属蛋白酶-9，进而来降解基底膜以及细胞外基质成分，共同参与嗜酸性粒细胞以及肥大细胞在降解的基底膜表面浸润，并显示TNF-α与肥大细胞和嗜酸性粒细胞呈正相关。从而说明TNF-α在哮喘、变应性鼻炎等呼吸道炎症的腺体增生、组织水肿、黏液腺分泌、支气管痉挛中发挥了其炎性作用。

TNF-α通过促进炎症部位白细胞的活化以及聚集，直接或间接作用于肠道微血管内皮细胞，参与炎症性肠病。同时有研究发现在Hp感染的胃黏膜中TNF-α的表达增高，与慢性胃炎的发病相关[12-13]。

有研究证实TNF-α与肥胖以及胰岛素抵抗有关。TNF-α由脂肪细胞脂肪组织分泌，其水平与肥胖程度和相关胰岛素抵抗水平相关。炎症是与胰岛素抵抗、糖尿病发展相关的疾病，而与胰岛素抵抗相关的肥胖被认为是一种慢性低级的炎症状态。TNF-α在肥胖与胰岛素抵抗过程中有关键作用[14-15]。并有发现，代谢综合征作为体内一个慢性低度的炎性反应随着TNF-α水平的升高，炎性反应加重。

TNF-α与其相应的受体在大脑中的小胶质细胞中有表达。有研究发现了TNF-α所诱导的促炎症与脑部疾病相关的信号，例如：抑郁症、癫痫、帕金森氏病、阿尔茨海默病、胶质细胞瘤等疾患[16-17]。对大鼠早期炎症的研究发现，鞘内注射脂多糖后，检测到脊髓灰质的神经元和白质的小胶质细胞中TNF-α的表达水平上调，说明TNF-α作为一种炎性反应的因子，参与了外周神经和中枢神经系统的炎症反应[18]。

3 TNF-α与肿瘤

TNF-α在体内、体外均对肿瘤细胞有作用，与受体结合后通过降低靶细胞溶酶体活性，引起细胞溶解，通过影响靶细胞糖代谢，促进靶细胞死亡；并可通过提高T细胞以及其他杀伤细胞活性，使肿瘤细胞走向死亡。同时TNF-α可直接作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。TNF-α还具有较强的细胞毒性作用。因此TNF-α也被应用到直接杀灭肿瘤的临床实践中[19-20]。

炎症介质和细胞效应是肿瘤的局部环境的重要组成部分。在某些类型的恶性肿瘤中，炎症存在发生在恶变之前。而在其他类型癌症中，致癌因素的变化引起炎性微

环境，进一步促进肿瘤的发展[21]。TNF-α是目前研究发现抗肿瘤作用最强的细胞炎性因子，可抑制肿瘤和病毒的复制，与癌症的发生有密切牵连。TNF-α是先天免疫系统的关键，在许多慢性炎症性疾病和癌症相关的炎症的发病中有突出作用。与受体结合形成的复合物介导着慢性炎症与癌症[22]。

对乳腺癌细胞中血管内皮生长因子的研究发现，在乳腺癌患者体内，TNF-α可以通过JNK信号途径，激活转录因子AP-1，从而增强了血管内皮生长因子的启动子转录活性，进而增加了细胞内血管内皮生长因子的表达水平。阐明了TNF-α具有抑制和促进肿瘤生长的双重作用。一方面，TNF-α选择性摧毁肿瘤血管，进而来抑制肿瘤的生长；另一方面，在肿瘤微环境中，炎性细胞持续分泌，低浓度的肿瘤坏死因子可以促进血管内皮再生，从而对肿瘤的侵袭与转移有利[23]。

作为监管恶性肿瘤细胞行为的炎性细胞因子TNF-α，在对肾细胞癌患者的对照研究中发现，肾细胞癌组显著高于正常对照组。由此，研究者预测TNF-α可能是早期诊断肾细胞癌的重要因子。并推断TNF-α的过度表达可能是癌症的重要信号[24-25]。而在肝硬化结节与原发性肝癌患者的对比研究发现TNF-α的增加，在诊断癌变倾向中有重要临床意义[26]。有研究显示TNF-α在Hp阳性的胃癌患者中表达增高，指出TNF-α成为炎症和癌症之间不可缺少的强大的链接；并发现TNF-α不仅参与细胞的转化和增殖，而且在肿瘤的转移中也成为关键的慢性炎性因子[27]。

4 TNF-α与妇科肿瘤

子宫颈癌是全世界妇女恶性肿瘤中发病率与死亡率较高的疾病之一，特别是在发展中国家。在持续受到致癌型人乳头瘤病毒感染时，宫颈细胞往往被大量炎性细胞包围，引起炎症反应，而一些炎性细胞如TNF-α和IL-12等通过抗原呈递等作用，产生抗肿瘤反应[28]。在宫颈病变过程中，TNF-α和IL-8诱导的局部免疫反应具有重要作用[29]。有相关研究显示，在HPV感染引起宫颈鳞状上皮内瘤变中，随着病变程度的加重，检测到的TNF-α水平明显增高，表明TNF-α在宫颈上皮内瘤变向宫颈癌的转变中具有重要作用[30]。Bais，AG.等研究数据显示在子宫颈重度非典型增生的妇女宫颈细胞中TNF-α受体TNFRⅠ强烈表达，进一步证实在宫颈癌前病变中TNF-α介导着免疫、炎症以及抗肿瘤的多种反应，并发现TNF-α在子宫颈癌妇女宫颈细胞中浓度明显高于非宫颈癌妇女[31]。TNF-α通过介导免疫以及炎症反应，具有抗肿瘤的作用。因而TNF-α在宫颈局部免疫反应和由HPV感染引起的宫颈病变的各阶段中均有检测价值。

5 总结

综上所述，TNF-α作为炎性因子，不仅只在炎症中表达增高，在肿瘤以及癌前病变中的表达也呈升高的趋势。通过降低靶细胞溶酶体酶活性，提高自然杀伤细胞活性，损伤血管内皮细胞、细胞毒性等作用，在肿瘤细胞的生长、增殖、分化和凋亡等方面发挥其强大的抗肿瘤作用。并通过诱导细胞凋亡、介导炎性介质大量产生等途径引发炎症反应。TNF-α参与到全身各系统炎症与肿瘤性疾病的发生与发展之中。TNF-α在组织器官从炎症发展到癌变的过程当中，扮演了重要角色；并在恶性肿瘤的转移、浸润方面也具有关键作用。因此，TNF-α表达水平的增高预示着炎症反应的发生以及进一步加重，并提示有癌变倾向，对诊断早期病变有指导性价值。

[1]Park KM，Bowers WJ.Tumor necrosis factor-alpha mediated signaling in neuronal homeostasis and dysfunction[J].Cell Signal，2010，22(7)：977-983.

[2]吕志敢，郭政.肿瘤坏死因子的研究进展[J].山西医科大学学报，2006，37(3)：311-314.

[3]Hohmann HP，Remy R，Brockhaus M，et al.Two different cell types have different major receptors for human tumor necrosis factor(TNF alpha)[J].J Biol Chem，1989，264(25)：14927.

[4]Walsh LJ，Trinchieri G，Waldorf HA，et al.Human dermal mast cells contain and release tumor necrosis factor alpha，which induces endothelial leukocyte adhesion molecule 1[J].Proc Natl Acad Sci USA，1991，88(10)：4220-4224.

[5]Locksley RM，Killeen N，Lenardo MJ.The TNF and TNF receptor superfamilies：integrating mammalian biology[J].Cell，2001，104(4)：487-501.

[6]Tang X，Marciano DL，Leeman SE，et al.LPS induces the interaction of a transcription factor，LPS-induced TNF-alpha factor，and STAT6(B)with effects on multiple cytokines[J].Proc Natl Acad Sci USA，2005，102(14)：5132-5137.

[7]Kleine TO，Zwerenz P，Zofel P，et al.New and old diagnostic markers of meningitis in cerebrospinal fluid(CSF)[J].Brain Res Bull，2003，61(3)：287.

[8]Li X，Huang Q，Ong CN，et al.Chrysin sensitizes tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis in human tumor cells via suppression of nuclear factor-kappaB[J].Cancer Lett，2010，293(1)：109-116.

[9]Usha S，Ajit K，Rajesh S，et al.Calreticulin transacetylase catalyzed modification of the TNF-alpha mediated pathway in the human peripheral blood mononuclear cells by polyphenolic acetates[J].Chemico Biological Interactions，2010，185(3)：263-270.

[10]Matera MG，Calzetta L，Cazzola M.TNF-alpha inhibitors in asthma and COPD：we must not throw the baby out with the bath water[J].Pulm Pharmacol Ther，2010，23(2)：121-128.

[11]Lundblad LK，Thompson-Figueroa J，Leclair T，et al.Tumor necrosis factor-alpha overexpression in lung disease：a single cause behind a complex phenotype[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171(12)：1363-1370.

[12]李卫，刘佳，白家媛，等.α肿瘤坏死因子的研究进展[J].动物医学进展，2010，31(12)：108-111.

[13]Zheng F，Gong FL，Li ZY，et al.Mutational analysis of region-cytotoxicity relationship in human transmembrane tumor necrosis factor-alpha[J].中德临床肿瘤学杂志：英文版，2002，1(1)：38-41.

[14]Tzanavari T，Giannogonas P，Karalis KP.TNF-alpha and obesity[J].Curr Dir Autoimmun，2010(11)：145-156.

[15]Dandona P，Aljada A，Bandyopadhyay A.Inflammation：the link between insulin resistance，obesity and diabetes[J].Trends Immunol，2004，25(1)：4-7.

[16]Brietzke E，Kapczinski F.TNF-alpha as a molecular target in bipolar disorder[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2008，32(6)：1355-1361.

[17]Nagatsu T，Sawada M.Inflammatory process in Parkinson's disease：role for cytokines[J].Curr Pharm Des，2005，11(8)：999-1016.

[18]周丹.肿瘤坏死因子(TNF-α)在大鼠早期炎症过程中的初步研究[D].南通大学，2009.

[19]Hayes AJ，Neuhaus SJ，Clark MA，et al.Isolated limb perfusion with melphalan and tumor necrosis factor alpha for advanced melanoma and soft-tissue sarcoma[J].Ann Surg Oncol，2007，14(1)：230-238.

[20]谷岳.抗TNF-α小分子抑制剂的研究及抗CD20Fab-TNFα融合蛋白表达载体的构建、表达和活性的初步测定[D].中国协和医科大学，2009.

[21]Mantovani A，Allavena P，Sica A，et al.Cancer-related inflammation[J].Nature，2008，454(7203)：436-444.

[22]殷咏梅.肿瘤坏死因子α调控乳腺癌细胞中VEGF表达的机制研究[D].南京医科大学，2008.

[23]Ikemoto S，Sugimura K，Yoshida N，et al.TNF alpha，IL-1 beta and IL-6 production by peripheral blood monocytes in patients with renal cell carcinoma[J].Anticancer Res，2000，20(1A)：317-321.

[24]Dosquet C，Schaetz A，Faucher C，et al.Tumour necrosis factor-alpha，interleukin-1 beta and interleukin-6 in patients with renal cell carcinoma[J].Eur J Cancer，1994，30A(2)：162-167.

[25]何燕，胡春红.肝癌患者血清IL-10，IL-12和TNFα水平的变化[J].湖南医科大学学报，2001,26(1)：57-58.

[26]Suganuma M，Kuzuhara T，Yamaguchi K，et al.Carcinogenic role of tumor necrosis factor-alpha inducing protein of Heli-cobacter pylori in human stomach[J].J Biochem Mol Biol，2006，39(1)：1-8.

[27]Zijlmans HJ，Fleuren GJ，Baelde HJ，et al.Role of tumorderived proinflammatory cytokines GM-CSF，TNF-alpha，and IL-12 in the migration and differentiation of antigen-presenting cells in cervical carcinoma[J].Cancer，2007，109(3)：556-565.

[28]宁玉梅，王寅，吕玲，等.白细胞介素8与肿瘤坏死因子α在宫颈炎症发病中的作用及其临床意义[J].中华医学杂志，2009，89(24)：1684-1686.

[29]Azar KK，Tani M，Yasuda H，et al.Increased secreti patterns of interleukin-10 and tumor necrosis factoralpha in cervical squamous intraepithelial lesions[J].Hum Pathol，2004，35(11)：1376-1384.

[30]Bais AG，Beckmann I，Lindemans J，et al.A shift to a peripheral Th2-type cytokine pattern during the carcinogenesis of cervical cancer becomes manifest in CINⅢlesions[J].J Clin Pathol，2005，58(10)：1096-1100.

[31]Lee DW，Kim YT，Kim SW，et al.Expression of interleukin-5 and tumor necrosis factor-alpha in cervical carcinoma[J].Clin Vaccine Immunol，2009，16(6)：959-961.