脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白的研究进展

谢 玉 刘煜敏

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A－FABP），又称为FABP4或aP2，属于胞内小分子脂质结合蛋白超家族成员之一，相对分子质量为14.1 k Da，其基因定位于人第8号染色体8q21.3－q22.1。A－FABP最早在成熟脂肪细胞及脂肪组织中发现，约占脂肪细胞中可溶性蛋白的6%，一小部分可释放到血液，在血液中浓度大概为6～80 ng／ml［1］。

A－FABP表达于机体许多组织细胞中，主要存在于脂肪细胞及巨噬细胞，在调节脂质代谢中起重要作用，也是联系代谢性与炎症性反应的重要因素。近年来，A－FABP与心脑血管疾病的关系，尤其是在血管炎症性病变中的作用，倍受国内外学者关注。本文就其生物学特性、功能及与代谢性疾病、心血管疾病的关系做一综述。

1 A－FABP的生物学特性及功能

体外研究表明，A－FABP在脂肪细胞的分化过程中表达增加，受脂肪酸、过氧化物酶体增殖物活化受体γ（peroxisomal proliferator－activated receptorsγPPARγ）、胰 岛 素 及PPARγ激活剂的正调节。PPARγ是一种配体依赖活化的转录因子，参与脂质代谢和细胞的增生、分化与凋亡过程，在调节细胞对胰岛素敏感性、葡萄糖和脂质代谢以及炎性反应中起重要作用。PPARγ通过影响A－FABP基因启动子中的过氧化物酶体增殖物反应元件 （peroxisome－proliferator－responsive element PPRE）来调节 A－FABP的表达［2］。

在人群中也进行了相关研究，Cabré等对2型糖尿病人群研究发现，PPARγ激活剂可增加A－FABP mRNA表达、提高细胞内 A－FABP水平、增加 A－FABP的分泌［3］。短期给予健康妇女过量饮食，会引起PPARγ及A－FABP表达增加，脂肪组织的增加与PPARγ及A－FABPm RNA改变有关［4］。

作为脂质伴侣，A－FABP可逆地结合脂肪酸，提高脂肪酸的溶解度及转运其至细胞内各个部分，比如转运至脂滴以贮存，至线粒体或过氧化物酶体以氧化，至内质网以介导信号传递或膜的合成，至各种酶以调节酶活性，至细胞核以调节脂质介导的转录，或通过旁分泌、自分泌的方式释放到细胞外以介导信号传递［5］。A－FABP与激素敏感性脂肪酶（hormone－sensitive lipase HSL）的直接作用亦被报道［6］，后者是脂肪动员的关键酶。可见，A－FABP通过各种途径在脂质代谢中起着重要的作用。

A－FABP亦存在于巨噬细胞中，最早于原代培养的人单核巨噬细胞系—THP－1细胞系中进行研究，发现A－FABP表达于已分化和有活性的巨噬细胞中，TOLL样受体（Tolllike receptor TLR）激动剂、氧化型低密度脂蛋白（oxidized low－density lipoprotein OX－LDL）、佛波豆蔻乙酸（phorbol myristate acetate PMA）可刺激A－FABP的表达，而降低胆固醇的他汀类药物对OX－LDL诱导的A－FABP表达有抑制作用。

A－FABP与巨噬细胞的许多功能关系密切：（1）AFABP通过激活核因子NF－κB及蛋白激酶C（Protein kinase C PKC）信号转导通路，引发炎症反应，使单核细胞向巨噬细胞分化，进而形成泡沫细胞；（2）A－FABP在巨噬细胞对动脉粥样硬化形成的促进中参与两个重要方面——胆固醇运输及炎症反应：A－FABP－／－鼠巨噬细胞中PPARγ活性增强，低密度脂蛋白的摄取增多；肝X受体－α（LXRα）－三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）介导的胆固醇流出通路被激活；炎症反应信号通路被抑制，包括IκB激酶及NF－κB活性下降，环氧合酶－2（COX2）及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达下降，炎症因子（IL－6，IL1β，TNF－α等）的生成被抑制；（3）当巨噬细胞暴露于与动脉粥样硬化相关的脂毒性信号时表现出内质网应激，导致细胞凋亡，是慢性代谢性疾病的病理生理过程，A－FABP是巨噬细胞内脂质介导的内质网应激的主要调节者［7］。

A－FABP亦存在于树突状细胞、支气管表皮细胞、成脂细胞瘤及脂肪肉瘤的成脂细胞中，其生物学特性及发挥的功能有待进一步研究。

2 A－FABP与糖、脂代谢

Hotamisligil等研究发现，敲除小鼠A－FABP基因，小鼠的生长发育及代谢指标无明显改变，给予高脂饮食喂养后A－FABP－／－

鼠血浆游离脂肪酸的浓度较A－FABP＋／＋鼠升高，胆固醇和甘油三酯的水平降低，且未发生胰岛素抵抗及糖尿病，脂肪细胞中亦无TNF－α表达，TNF－α与肥胖导致的胰岛素抵抗有关［8］。结果提示A－FABP是联系肥胖与胰岛素抵抗的一个重要因素，可能是通过影响脂代谢及TNF－α表达来实现这一作用。Baar等的研究表明，A－FABP－／－小鼠中提取的脂肪细胞脂解作用显著降低，脂肪酸的释放明显减少，表明A－FABP在正常生理情况下调节脂肪酸的流出［9］。Yuchang Fu等研究发现，人A－FABP基因表达加速了胆固醇及甘油三酯在泡沫细胞中的聚集，而且可影响调控脂质代谢的关键基因的表达，提示A－FABP对泡沫细胞形成中脂质代谢起了至关重要的作用［10］。Tso等对544名中国非糖尿病个体进行了10年的前瞻性研究发现，血清A－FABP与糖调节受损有关，并可独立预测此中国研究群体的2型糖尿病发展风险［11］。

3 A－FABP与代谢综合征

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一类临床症候群，包括肥胖、高血压、血脂紊乱及糖尿病等多种代谢异常，病理生理基础是胰岛素抵抗（IR）。通过以上综述可发现，A－FABP与代谢综合征的各个方面密切联系。

一个横断面研究结果显示，超重及肥胖人群血清AFABP水平比正常体重人群高，血清A－FABP水平与腰围、血压、血脂紊乱、空腹胰岛素及IR指数呈正相关，可见MS的严重程度与A－FABP浓度的升高有关，因此提出A－FABP可作为MS的生物学标志物［12］。更进一步通过对495名非糖尿病个体的5年前瞻性研究证实，A－FABP可以预测MS的发展，独立于肥胖和胰岛素抵抗［13］。

4 A－FABP与动脉粥样硬化

脂质聚集及炎症反应参与了AS的病理发展过程，也是不稳定斑块形成与发展的重要机制。AS的发展可造成急性心血管事件的发生，比如心肌梗死、脑血管病等。动物实验和人群研究已表明，A－FABP是胰岛素抵抗和代谢综合征的重要影响因子，后两者是AS的关键危险因素。A－FABP亦可能直接通过激活巨噬细胞导致AS，这点在前文已经详细介绍。

关于A－FABP与AS的关系在人群中展开了大量的研究。Yeung等对479名中国个体研究发现，A－FABP水平与颈动脉内膜中层厚度呈正相关；在女性有粥样斑块出现的个体有较高的血清A－FABP水平［14］。这表明A－FABP可能与粥样斑块的形成有关，从而影响AS的发生发展。Agardh等通过对颈动脉狭窄患者的颈动脉内膜冰冻切片进行形态学、免疫组化及RNA分析研究，提出粥样硬化斑块中AFABP的表达是引起粥样硬化栓子的危险因素的观点［15］。Peeters等对561例行颈动脉内膜剥离术的患者研究，并进行3年随访，发现斑块中A－FABP水平随后临床血管性死亡、血管性事件及行血管性介入治疗的风险正相关，且独立于传统的心血管事件危险因素［16］。

5 A－FABP与脑梗死

脑梗死作为目前发病率、致残率、死亡率均较高的疾病，威胁着人类的健康，对其预防和早期诊断的研究具有巨大的意义。A－FABP以其调节代谢及炎症反应的特性，越来越引起学者们的重视，但是目前关于A－FABP与脑梗死的关系研究尚不清楚。

糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、代谢综合征均是脑梗死的危险因素，A－FABP可能通过这些因素对脑梗死产生影响。急性脑梗死后脑组织中存在单核细胞浸润，单核细胞中Toll样受体－4的表达与脑血管病的不良预后相关，脑梗死后脑脊液中的促炎细胞因子水平增高，如IL－6，且与早期临床表现的恶化相关［17］，因此推测，A－FABP还可通过炎症反应途径对脑梗死产生影响。而且A－FABP参与内质网应激，亦有可能是脑梗死发生发展的一个中介因素。

Tso等对A－FABP与脑梗死的关系进行了研究，发现缺血性脑血管病患者血清A－FABP水平高于对照组；对高血压病、糖尿病、HDL－C、LDL－C、TG、降脂治疗、吸烟及血清A－FABP浓度进行逻辑回归分析显示，血清A－FABP与脑梗死独立相关；血清A－FABP对脑梗死的风险与传统的危险因素是叠加的；血清A－FABP与脑梗死3个月死亡率呈正比，独立于NIHSS评分［18］。关于A－FABP与脑血管病的研究需要进一步深入，以探讨二者之间的关系，为脑梗死的早期诊断及预防提供更多的临床依据，具有广阔的前景。

6 A－FABP的靶向治疗

以上研究表明，A－FABP在整合代谢和炎症反应中起着十分重要的作用，是代谢性疾病、心脑血管疾病发生发展的一个关键因素。如果通过药物改变A－FABP的生物学功能，从而控制脂质信号转导、代谢反应和炎症反应，可以对肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化等一系列代谢及炎症性疾病发挥治疗作用，并可以预防心脑血管疾病的发生发展。

近年来，一系列 A－FABP抑制剂已经被发现。Furuhashi等报道了一种人工合成的小分子A－FABP抑制剂BMS309403，它在动物模型中对动脉粥样硬化和2型糖尿病有预防和治疗作用［19］。研究提示，人类A－FABP的功能与动物模型相似，A－FABP基因变异后，通过CAAT盒／增强子结合蛋白的改变及启动子转录活性的减弱，导致脂肪细胞中A－FABP表达减少。在一项7899名个体参与的基因研究中，含有A－FABP基因启动子T－87C突变的个体血清甘油三酯水平显著降低，发生2型糖尿病及心血管疾病的风险显著减少［20］。这与动物模型实验中得到的结果一致。当然，A－FABP抑制剂能否在人类安全地应用并对代谢性疾病起到有效的保护作用，需要进一步的研究来证实。

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