赖诺普利关键中间体的合成研究

宁 衡 谢媛媛 李坚军

（浙江工业大学 绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州 310014）

0 前言

赖诺普利（Lisinopril）是由默克公司研制的第三代血管紧张素酶抑制剂（ACEI），其化学名为N-［N-［（S）-1-羧基-3-苯丙基］-L-赖氨酰］-L-脯氨酸二水合物，其商品名为Prinivil，于1987年12月29日在美国获FDA批准上市。由于具有起效快、疗效长、毒副作用少等优点，在临床上得到了广泛应用［1］，成为高血压治疗的首选药物之一。

目前，国内外有关赖诺普利的合成路线主要是以3-苯甲酰丙烯酸乙酯（1）为起始原料，与三氟乙酰赖氨酸（2）在氢氧化锂的作用下，发生不对称加成反应，再经Pd/C氢化还原、环合、缩合、水解等反应过程制备得到［2］。此工艺具有步骤短、产率中等、加成反应选择性较低（75：25）等特点，为目前工业生产上采用的主要方法。

N2-（1-乙氧羰基-3-苯丙基）-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸（LA2）是合成赖诺普利的关键中间体，其化合物中手性氨基的构建方法有：（1）3-苯甲酰丙烯酸乙酯法［2-4］，即采用保护的L-赖氨酸与3-苯甲酰丙烯酸乙酯发生1，4-Michael加成，再经氢化还原合成；（2）α-卤代-4-苯基丁酸乙酯法［5］，α-卤代-4-苯基丁酸乙酯与取代氨基酸通过缩合反应合成；（3）2-羰基-4-苯基丁酸酯法［6］，由保护的氨基跟2-羰基生成烯胺再加氢还原合成。以上三种方法还存在有毒有害试剂氰基硼氢化钠等的使用、选择性差、原料价格昂贵等问题。因此，开发一条简便、低成本及环境友好的新工艺路合成赖诺普利关键中间体LA2有较大的应用价值，环境和社会效益显著。

1 合成路线

由于在Michael加成反应过程中，会产生一个新的手性中心，这将直接影响到产品的收率及后续的分离过程，因此如何实现选择性加成反应是研究的重点。本工艺路线以3-苯甲酰丙烯酸乙酯（1）为起始原料，与三氟乙酰赖氨酸（2）在三氟甲磺酸三正丁胺盐的作用下，发生不对称加成反应，后经氢化还原得到LA2，实验方案如Scheme 1。

Scheme1 The synthesis of LA2in the presence of Bu3NHOTf

2 实验部分

2.1 仪器及试剂

实验仪器：DLSB-3006低温冷却液循环泵；DZF-6050真空干燥箱；Agilent 1100液相色谱仪。

实验试剂：3-苯甲酰丙烯酸乙酯（BZ），三氟乙酰赖氨酸（LA1）等试剂为化学纯或分析纯试剂，催化剂三氟甲磺酸三正丁胺盐自制。

2.2 LA2氢化物的合成

加成反应过程：在装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的1000mL四口烧瓶中，加入三氟乙酰赖氨酸41.7g（0.172mol），3-苯甲酰丙烯酸乙酯38.6g（0.189mol），并加入400mL无水乙醇，将反应液冷却至-7℃，搅拌下加入三氟甲磺酸三正丁胺盐（5.77g，0.16mol），保温反应4h，TLC跟踪反应过程（CH2Cl2：CH3OH=10：1），反应结束后缓慢滴加5.0mL浓盐酸。减压浓缩回收乙醇，类白色固体以少量冷乙醇洗涤过滤，40℃真空干燥，得N2-（1-乙氧羰基-3-苯丙甲酰基）-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸55.9g，收率为67％，LA2加成物S-构型与R-构型达到84：16，含量为92％。

氢化反应过程：将上述的加成物55.9g与13.5g钯碳（含量为8％）混合加入到含400mL乙醇的高压氢化釜，控制温度在40℃，反应压力为0.2MPa，搅拌反应12h后结束反应，过滤回收钯碳。滤液加200mL水并使用适量的30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5左右，保持真空条件浓缩回收乙醇。加100mL水洗后抽滤得到白色固体，50℃真空干燥，得N2-（1-乙氧羰基-3-苯丙基）-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸47.9g，收率58％，含量99％。

HPLC条件：流动相为0.25％磷酸二氢钾溶液与乙腈（体积比6：4），色谱柱：VP-ODS 5μm 150×6.0mm柱温：30℃流速：1.0mL/min检测波长：210nm进样量：20μL。

3 结果与讨论

加氢工艺已经较为成熟，进行较多尝试，没有明显的提高。故本文具体考察投料比，反应温度，催化剂对LA2加成物比例的影响。

3.1 催化剂对反应选择性的影响

在投料比确定的情况下，两种原料的摩尔比（LA1/BZ=1.00：1.00）时，考察不同催化剂对Michael加成反应收率及选择性的影响，反应结果如Table 1所示。

Table 1 The effect of catalyst on the selective of the addition compounds of LA2

理论上，发生Michael加成只需要少量的催化剂引导即可。使用氢氧化锂催化反应时，虽然收率更高一些，但氢氧化锂使用量大，选择性一般；当以三氟甲磺酸三正丁胺盐为催化剂时，由于该催化剂能有效与苯酯上羰基配位得到活化，在保持产品LA2中等收率的情况下，选择性相对较高。而以三氟甲磺酸钪为催化剂时将会造成加成后氢化过程Pd/C失活，最终确定以三氟甲磺酸三正丁胺盐来催化反应。

3.2 物料比对反应选择性的影响

物料比将对反应的有较大的影响，考察不同的物料比对反应结果的影响，如Table 2所示。

Table 2 The effect of ratio of LA1/Bz on the yield of the addition compounds of LA2

实验发现，3-苯甲酰丙烯酸乙酯随反应进行有部分水解，因此当投料比LA1/BZ大于1时，反应不完全，收率低；当两者比例为1.00：1.10时，收率和纯度较好，再提高3-苯甲酰丙烯酸乙酯的比例，对反应影响不大。综合化学平衡和原料的成本，3-苯甲酰丙烯酸乙酯过量10％是较优的选择，如表2所示，两种原料的摩尔比为1.00：1.10时，产品的纯度和收率较佳。

3.3 温度及反应时间对反应的影响

因为迈克尔加成是一个竞争性反应，温度对反应影响较为明显。考察温度和反应时间对加成物中的影响。

Table 3 The effect of Temperature and Time on the yield of the addition compounds of LA2

从热力学角度考虑，温度高对反应有利，反应速度快，但是温度高会破坏产物的结构，造成乙酯基团的水解；从动力学角度考虑，低温对选择性的提高有利，选择性好收率高，但反应时间要相应延长，故综合考虑在-7℃时反应4h为较优的条件。

4 结论

本文探索了一条制备赖诺普利中间体的新工艺，以3-苯甲酰丙烯酸乙酯（BZ）和三氟乙酰赖氨酸（LA1）为原料，在催化剂作用下，发生迈克尔反应，再经氢化还原合成N2-（1-乙氧羰基-3-苯丙基）-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸（LA2），收率为38.8％，加成过程中立体选择性可达到84：16。其中加成反应过程较佳的工艺条件为LA1：BZ的摩尔比为1.00：1.10，三氟甲磺酸三正丁胺作催化剂，反应温度-7℃，反应时间4h。该工艺加成反应的选择性高，且操作简便，原料利用率好，成本低，具有潜在应用前景。

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