3-（3'-戊基醚）-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯的合成

孔黎春 陈东旭 朱钢国

（浙江师范大学化学与生命科学学院，浙江 金华 321004）

禽流感病毒近年来一直困扰着人类社会。2005年，我国及全世界都暴发了高致病性禽流感，成为既SARS之后，世界流行病历史上的又一次重大事件。近几年禽流感病毒的传播历史告诉我们：禽流感病毒已经成功地跨越了种群界限，实现了由禽到人的传播。因此，如何有效地预防和治疗禽流感是当前社会的一个重要课题。到目前为止，达菲（tamiflu）已被证明是治疗禽流感的首选药物，它属于环己烯结构的神经氨酸酶抑制剂，结构式如下：

图1

达菲是瑞士罗氏公司1999年开发的流感药物，他们是以我国传统中药八角茴香中的莽草酸为原料合成的，因为八角茴香中莽草酸的含量一般在0.16mg/g以下，所以达菲的大规模合成存在困难。因此，发展新的、能够大规模合成的达菲合成路线非常重要。国内外许多课题组在这方面做了成功的尝试［1］，例如，台湾中央研究院翁启慧教授发展了一条从糖类化合物出发的合成路线［2］。最近，上海有机化学研究所的马大为教授等人报导了一条有机催化的醛与2-胺基硝基乙烯的不对称Michael加成的合成策略［3］。

通过对达菲的反合成分析，我们认为达菲可以通过化合物1经过不对称氮杂环丙烷化和氮杂环丙烷开环反应得到（图1）。于是，我们首先研究了化合物3-（3'-戊基醚）-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯（1）的合成。

值得注意的是，3-（3'-戊基醚）-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯（1）是一种1，4-环己二烯衍生物，通常1，4-环己二烯化合物的稳定性较差，容易发生芳构化反应转变成芳环化合物，所以它们的合成具有较高的难度。我们知道，Birch反应是一个制备1，4-环己二烯衍生物的有效方法，但是化合物1中含有酯基，在钠/液氨体系中不能稳定存在，因此不能用Birch反应进行合成。为了合成3-（3'-戊醚）-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯（1），我们制定了如下的合成路线（图2）：

图2

1 实验部分

1.1 试剂

甲酸-3-戊醇酯、烯丙基溴、三苯基膦、三乙胺、丙烯酸乙酯、亚硝酸钠、硝酸铈铵、正丁基锂、碳酸铯、1，8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）、甲磺酰氯等试剂皆为分析纯。

1.2 实验仪器

IKA磁力搅拌器，Bruker Avance 400MHz核磁共振仪，Agilent 7890A气相色谱仪。

1.3 实验方法

1.3.1 原料的制备

1.3.1.1 烯丙基三苯基溴化膦（3）的制备

在1L的三颈烧瓶中加入烯丙基溴（42mL，0.52mol）、三苯基膦（131g，0.5mol）和干燥的甲苯700mL，室温搅拌过夜，停止反应，过滤，产物用50mL石油醚洗两次，干燥过夜得烯丙基三苯基溴化膦（3）165g（产率：86％）；熔点：209℃～211℃。1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ，4.74（dd，2H，J=6.6，15.4Hz），5.41～5.46（m，1H），5.5～5.85（m，2H），7.60～7.89（m，15H）；31P NMR（CDCl3，161.9MHz）：δ，22.1。

1.3.1.2 1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）的制备

化合物4以甲酸-3-戊醇酯和烯丙基三苯基溴化膦（3）为初始原料，在丁基锂作用下四氢呋喃中反应制得（图3）。

图3

在250mL的三颈烧瓶中加入烯丙基三苯基溴化膦（40g，105mmol）和100mL无水四氢呋喃，将反应体系冷却至-78℃后加入2.5mol/L的正丁基锂溶液（44mL，110mmol），搅拌30min后加入甲酸-3-戊醇酯（11.6g，100mmol），反应体系升至室温后回流3h，冷却，加饱和氯化铵溶液淬灭，乙醚萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩过滤液，减压蒸馏得到化合物4（9.1g，产率：65％），沸点：82℃/40mmHg；1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ0.86～0.93（m，6H），1.35～1.58（m，4H），3.54（t，J=3.0Hz，1H），4.74（d，J=5.1Hz，1H），4.92（d，J=8.4Hz，1H），6.43～6.50（m，1H），5.60（t，J=6.4Hz，1H），6.45（d，J=6.1Hz，1H）。

1.3.1.3 3-硝基丙烯酸乙酯（5）的合成

3-硝基丙烯酸乙酯（5）的合成参照我们以前的文献［4］，产率：45％，熔点：40℃～41℃；1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ1.33（t，J=7.2Hz，3H），4.35（q，J=7.2Hz，2H），7.08（d，J=14.4Hz，1H），7.69（d，J=14.4Hz，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ13.8，62.4，127.6，148.8，162.6。

1.3.1.4 化合物6的合成

在100mL的三颈烧瓶中加入1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）（7.5g，52mmol）、3-硝基丙烯酸乙酯（5）（7.2g，50mmol）和50mL干燥的甲苯，反应体系在室温搅拌4h（用气相色谱跟踪反应）后停止搅拌，浓缩反应液。残留液过一段短硅胶柱（5cm）得化合物6的粗产品11.0g（产率：77％），产品未做进一步纯化直接用于下一步反应。

1.3.1.5 3-（3'-戊基醚）-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯（1）的合成

在100mL的三颈烧瓶中加入化合物6（5.7g，20mmol）、90％的乙醇30mL，碳酸铯（7.8g，24mmol），反应体系在40℃反应过夜，冷却后用旋转蒸发除去乙醇，残留液加20mL水溶解，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。柱层析分离（硅胶300～400目）得3-（3'-戊基醚）-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯（1）3.4g（产率：70％），为无色液体。1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ0.85～0.97（m，6H），1.29（t，J=7.2Hz，3H），1.45～1.59（m，4H），2.73～3.01（m，2H），3.33～3.42（m，1H），4.22（q，J=7.2Hz，2H），4.49（br，1H），5.80～5.88（m，1H），5.92～6.01（m，1H），6.91～6.97（m，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ9.7，9.8，14.2，26.0，26.8，26.9，60.6，68.7，81.3，124.9，126.5，129.9，135.6，166.6；HRMS（ESI）calcd for C14H22O3（M+）238.1569，Found 238.1570。

2 结果与讨论

2.1 1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）的合成反应研究

首先，我们运用wittig反应对1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）进行了合成，其条件优化结果如下：

表1 Wittig反应条件优化

为了使以上的反应能够顺利进行，碱的选择非常关键。通常丁基锂、叔丁醇钠等强碱可以用于膦叶立德的生成，于是，我们首先以四氢呋喃做溶剂，考察了以上几种碱对该反应的影响。由上表可见，相比较而言，正丁基锂效果最佳（entry 3，Table 1），以49％的产率得到化合物4。接着，我们以正丁基锂做碱，对其它溶剂进行了考察。我们发现，无水乙醚也能顺利地得到化合物4，不过产率比较低，只有42％。该反应产率较低，可能是由于这是一个酯羰基的wittig反应，其活性相对较低造成的，对此，提高该反应温度将可能有利于该反应的进行。于是，我们在反应体系生成膦叶立德之后将反应体系升温至回流进行反应，果然，产率有明显提高，以65％的产率得到了化合物4（entry 5，Table 1）。

2.2 Diels-Alder反应研究

接着，我们对1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）和3-硝基丙烯酸乙酯（5）的Diels-Alder反应进行了研究，其结果如下：

表2 Diels-Alder反应条件优化

由表2可见，该Diels-Alder反应在室温下就能顺利进行，因为该反应活性较高，我们未考虑使用Diels-Alder的促进剂，仅对反应溶剂进行了筛选。研究发现，甲苯是该反应的最佳溶剂（entry 4，Table 2）以77％的产率得到了Deils-Alder反应产物6。我也尝试了将该反应在无溶剂的条件下进行反应，但是仅以26％的产率得到了相应的化合物6（entry 5，Table 2）。

2.3 硝基的消除反应研究

最后，我们对硝基的消除反应进行了研究，主要考察了反应所用的碱和溶剂等反应条件。根据我们以前的研究［4］，我们发现，DBU能够顺利地使硝基发生消除，以62％的产率得到了相应的产物1（entry 1，Table 3）。因为在该反应条件下，我们也观察到了相应的脱氢芳构化副产物，所以，我们接着对反应条件进行了进一步的筛选。以甲醇做溶剂，除了碱性较弱的K3PO4外该反应都能顺利发生，例如，K2CO3或KOH在甲醇溶剂中都能够促使硝基发生消除，但是产率较低。一个主要的原因是发生了酯交换反应得到了3-（3'-戊基醚）-1，4-环己二烯-1-羧酸甲酯副产物。为了避免这一副反应，我们接下来尝试了乙醇做为反应的溶剂。结果发现，用乙醇作为溶剂可以有效地避免这一酯交换副反应的发生，产率有了明显的升高，达到了55％（entry 8，Table 3）。进一步的研究发现，少量水的加入有助于反应的进行，当以90％的乙醇为溶剂时，反应以70％的产率得到了3-（3'-戊基醚）-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯（entry 9，Table 3）。

表3 硝基的消除反应条件优化

3 结论

本文从商品化试剂甲酸-3-戊醇酯出发，通过wittig反应合成了1，3-丁二烯基-3-戊基醚、然后以此为原料与3-硝基丙烯酸乙酯经Diels-Alder反应和硝基消除反应以两步54％的总产率顺利地合成了3-（3'-戊基醚）-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯，最长线性步骤只有3步，适用大规模合成，为后续的抗禽流感药物-达菲的合成提供了关键中间体。

［1］Sun H，Lin Y，Wu，Y，et al.A survey of synthetic approaches to anti-influenza drug tamiflu［J］.Chin.J.Org.Chem.，2009，29：1869-1889.

［2］Shie J，Fang J，Wang S，et al.Synthesis of tamiflu and its phosphonate congeners possessing potent anti-influenza activity［J］.J.Am.Chem.Soc.，2007，129：11892-11893.

［3］Zhu S，Yu S，Wang Y，et al.Organocatalytic michael addition of aldehydes to potected 2-amino-1-nitroethenes：the practical syntheses of oseltamivir（tamiflu）and substituted 3-aminopyrrolidines［J］.Angew.Chem.，Int.Ed.，2010，49：4656-4660.

［4］杜思全，陈东旭，等.3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯的"一锅法"合成［J］.浙江化工，2012，43（7）：16-18.