慢性粒细胞性白血病治疗药Omacetaxine M epesuccinate

梯瓦(Teva)制药公司开发的omacetaxinemepesuccinate(商品名:Synribo)于2012年10月26日获美国FDA批准，用于治疗对2种以上酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药或不可耐受的慢性粒细胞性白血病(CML)患者。本品为从粗榧(Cephalotaxus harringtonia)中提取的生物碱，也可由三尖杉碱半合成制得。其可通过阻断蛋白合成的初始延伸步骤而抑制蛋白质翻译，并可与核糖体A-位点相互作用，阻断氨酰-tRNA的氨基酸边链的正确定位。

本品化学结构式:

药动学研究 在一项单组实验中，给21名CML患者皮下注射omacetaxinemepesuccinate(1.25 mg·m－2，bid)，持续14 d。结果显示:本品于30 min后即达最大血药浓度(Cmax);11 d时，本品稳态分布容积达(141±93.4)L，血浆蛋白结合率不超过50%。本品在体内主要通过血浆酯酶水解，但目前尚不清楚本品的主要消除途径;其15%以原药形式经尿液排泄，平均半衰期约为6 h。

临床研究 两项分别在76名慢性期CML患者和35名加速期CML患者中进行的临床试验评价了omacetaxinemepesuccinate的疗效，所有患者均曾接受过至少2种TKI治疗，且对达沙替尼(dasatinib)和尼罗替尼(nilotinib)耐药或不耐受。其中，符合以下情况之一的即视为耐药:治疗12周后无完全血液学应答(CHR，即每升血液中中性粒细胞数不低于1.5×109个，血小板数不低于1.0×1011个，骨髓白血病细胞比例低于5%，无髓外病变);治疗24周后无细胞遗传学应答，即Ph染色体阳性(Ph+)率为100%;治疗 52周后无主要细胞遗传学应答(MCyR)，即Ph+率为35%以上;进展性白细胞增多。出现以下情况的则视为对药物不耐受: 3～4级非血液毒性，经充分干预仍不能缓解;持续7 d以上的4级血液毒性;任何不能为患者忍受的2级以上的毒性。根据纽约心脏协会(NYHA)确定的分级标准为3或4级心脏疾病、心肌缺血或其他不可控心脏疾患的患者均不予入组。试验中，受试患者接受皮下注射本品(1.25 mg·m－2，bid)，持续14 d;28 d后，对治疗产生应答者继续接受本品(1.25 mg·m－2，bid)，持续7 d，28 d为1个疗程，可持续24个疗程。对慢性期CML患者的疗效考察指标为MCyR，对加速期CML患者的疗效考察指标则为MCyR和主要血液学应答［MaHR，包括CHR和无白血病依据(NEL，骨髓白血病细胞比例低于5%)］。结果显示:慢性期CML患者中获得MCyR的人占18.4%，其于3.5个月后即起效，且疗效持续时间中位数为12.5个月，而获得完全细胞遗传学应答(Ph+率为0%)和部分细胞遗传学应答(Ph+率为0%～35%)的患者比例分别为7.9%和3.9%;加速期CML患者中获得MaHR的人占14.3%，其中，达到 CHR和 NEL指标的患者比例分别为11.4%和2.9%，且均于2.3个月后起效，疗效持续时间中位数为4.7个月，但无1例获得MCyR。

安全性研究 Omacetaxinemepesuccinate的安全性数据来自3项、共计有108名慢性期CML患者和55名加速期CML患者参加的临床研究，其给药方案与上述临床研究基本相同。慢性期CML患者给药剂量中位数为131 mg·m－2，疗程中位数为6个，而加速期CML患者给药剂量中位数为70 mg·m－2，疗程中位数为2个。结果显示:慢性期CML患者中不良反应发生率为99%，并有18%的患者因全血细胞减少、血小板减少和丙氨酸转氨酶升高等不良反应而退出研究，87%的患者出现至少1种3或4级不良反应，严重不良反应发生率为51%，主要为骨髓衰竭(10%)、血小板减少(10%)和中性粒细胞减少(6%)，且另有5名患者分别因脑出血、多脏器功能衰竭、疾病进展或不明原因死亡;加速期CML患者中，不良反应发生率为100%，其中33%的患者因白细胞增多、血小板减少而退出研究，84%的患者出现至少1种3或4级不良反应，严重不良反应发生率为60%，主要包括中性粒细胞减少(18%)、血小板减少(9%)、贫血(7%)、腹泻(6%)和惊厥(6%)，且有5名患者分别死于脑出血和疾病进展。