维持性血液透析患者微炎症状态与颈动脉内中膜厚度进展的相关性研究

张晓东，张建荣，朱 愿，宋 洁，李 瑛，李 辉

维持性血液透析患者微炎症状态与颈动脉内中膜厚度进展的相关性研究

张晓东1，张建荣2，朱 愿1，宋 洁1，李 瑛1，李 辉1

目的探讨维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者微炎症状态与颈动脉内中膜厚度进展(progression of carotid intima－media thickness，PROG－IMT)的相关性。方法ELISA法测定对武警后勤学院血液净化中心93例符合标准的MHD患者高敏C反应蛋白水平(hs－CRP)，据结果分为正常组(30例，hs－CRP水平 ＜3 mg/L)与微炎症组(63例，hs－CRP水平3～15 mg/L)，于2008－06至2011－05进行随访观察，采用彩色多普勒测定颈动脉内中膜厚度(IMT)(实验前后2次)，观察PROG－IMT，监测血浆白蛋白、血红蛋白、血脂、尿素氮、肌酐、钙、磷、甲状旁腺素、透析充分性、血压等，并进行统计学相关分析。结果(1)微炎症组:IMT有进展者56例;实验前、后2次IMT有差异，且差异有统计学意义(P＜0.05);实验前后2次IMT为高度正相关(P＜0.05);因心脑血管疾病死亡5例。正常组:IMT有进展者8例;实验前、后2次IMT差异无统计学意义(P＞0.05);因心脑血管疾病死亡1例。(2)PROG－IMT与hs－CRP、年龄、血压、低密度脂蛋白正相关(P＜0.05)。(3)多元逐步回归分析显示，hs－CRP是影响PROG－IMT的主要因素(P＜0.05)。结论微炎症状态MHD患者IMT呈进行性进展，血清hs－CRP水平是影响PROG－IMT的主要因素。

微炎症;颈动脉内中膜厚度;进展;血液透析;相关性

维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者心血管疾病发病率远高于其他人群，高达86%，病死率则达50%［1］，是MHD患者的主要死亡原因之一。MHD患者人群的微炎症状态与心脑血管事件、贫血、营养不良等并发症密切相关［2］。高敏C反应蛋白(hs－CRP)是体内重要的炎性反应标志物之一，是微炎症状态主要诊断标准之一［3］。颈动脉内中膜厚度(carotid intima－media thickness，CIMT)能显著地预测未来心血管事件，是动脉硬化的早期征象［4］。目前，关于维持血液透析患者IMT进展(progression of carotid intima－media thickness，PROG－IMT)与微炎症状态的相关性研究较少。笔者通过超声影像对MHD患者进行PROG－IMT的监测，并同时检测血清hs－CRP水平，观察PROGIMT与hs－CRP之间的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2008－06至2011－05武警后勤学院血液净化中心MHD患者93例，经医院伦理委员会讨论通过，并充分告知患者，签署知情同意书。所有患者均采用常规血液透析方式，每周3次，每次4 h，血流量200～300 ml/min，透析液流量500 ml/min。透析机均为德国费森尤斯透析机，透析器类型均为费森尤斯 F7 HPS聚砜膜透析器，膜面积为1.6 m2，透析器均为一次性使用;透析液为碳酸氢盐透析液;血管通路为自体前臂动静脉内瘘;低分子肝素抗凝。

根据hs－CRP水平将所有研究对象分为2组，微炎症组63例(hs－CRP 3～15 mg/L):男32例，女31 例;平均(60.1 ±13.3)岁;透析时间大于6 个月，平均透析时间(34.5±20.6)个月;合并冠心病7例，服用他汀类药物11例，服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗药40例，服用血管紧张素转换酶抑制药28例;原发疾病为肾小球肾炎40例，间质性肾炎5例，糖尿病肾病15例，高血压肾病2例，多囊肾1例。正常组30例(hs－CRP＜3 mg/L):男16例，女14例;平均年龄(63.3 ±11.8)岁，透析时间大于6个月，平均透析龄(33.7 ±21.4)个月;合并冠心病4例，服用他汀类药物5例，服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗药21例，服用血管紧张素转换酶抑制药13例;其中原发疾病为肾小球肾炎19例，间质性肾炎2例，糖尿病肾病7例，高血压肾病2例。2组年龄、性别比例、透析龄、合并冠心病例数、服药情况、原发病比较差别无统计学意义(P＞0.05)。所有患者无合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病、急慢性感染，肝硬化等严重病变。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料的收集 透析前采集空腹静脉血检测(1次/3个月):血红蛋白(Hb)、血浆白蛋白(ALB)、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、血钙(Ca)、血磷(P)、血清铁(Fe)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)，甲状旁腺素(iPTH);监测透析前血压(Bp)、尿素氮清除指数(Kt/V，1次/周)

1.2.2 高敏C反应蛋白检测 实验前空腹8 h以上，于次日透析前抽取静脉血，常温离心分离血清，－80℃冰箱保存待检。采用ABC－ELISA法(美国ADL)测定患者 hs－CRP水平，hs－CRP＜3 mg/L为阴性。

1.2.3 颈动脉超声检查 采用Philips IE33型彩色超声诊断仪，L11～3高频探头。观察对象取平卧位，低枕，头略偏向检查对侧，血流声束夹角小于55度，从前、中、后3个方向观察双侧颈总动脉、颈动脉分叉处及颈内动脉的横轴及纵轴实时二维图像，取颈总动脉距分叉处10～15 mm无斑块处、分叉部、颈内动脉距分叉部10 mm或尽量远处的均值作为平均颈总动脉、颈动脉分叉处及颈内动脉IMT，取其中最大值作为该患者的IMT。操作由同一名医师完成，实验前、后各1次，2次检查间隔36个月，2次IMT差值为PROG－IMT。

1.3 统计学处理 所有数据均采用SAS 8.02软件处理。符合正态分布的计量资料数值用±s表示，组间比较采用成组t检验，计数资料用率表示，比较采用χ2检验，两次IMT对比采用配对t检验，PROG－IMT与各指标之间采用多元相关分析及多元逐步回归，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 透析前血液指标、血压及Kt/V比较 组间MHD 患者 Hb、ALB、SCr、BUN、Ca、P、Fe、TC、TG、HDL、LDL、iPTH、Bp及 Kt/V 差异无统计学意义(P＞0.05，表1)。

2.2 实验前后2次IMT比较 微炎症组:IMT实验前(1.277 ±0.323)mm，实验后(1.856 ± 0.621)mm，实验前后2次比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，IMT有进展者56例。PROG －IMT为(0.577±0.833)mm。前后2次结果对比为正相关(P＜0.05)，说明MHD患者存在IMT进展，且进展与原有IMT相关。因心脑血管疾病死亡5例，病死率7.94%。正常组:IMT 实验前(1.106 ±0.411)mm，实验后(1.344±0.701)mm，2次比较差异无统计学意义(P＞0.05)，有进展者8例。因心脑血管疾病死亡1例，病死率3.33%。微炎症组患者因心脑血管疾病病死率高于正常组(P＜0.05)。

表1 透析前两组MHD患者血液指标、血压及Kt/V比较(±s)

表1 透析前两组MHD患者血液指标、血压及Kt/V比较(±s)

临床指标 微炎症组(n=63) 正常组(n=30)Kt/V 1.47 ±0.54 1.45 ±0.33 BUN(mmol/L) 25.1 ±18.6 24.14 ±14.25 Scr(μmol/L) 501.2 ±204.3 493.4 ±256.1 ALB(g/L) 38.1 ±8.8 37.15 ±6.4 Ca(mmol/L) 2.1 ±0.3 1.9 ±0.4 P(mmol/L) 1.67 ±0.75 1.78 ±0.55 Fe(mmol/L) 12.4 ±1.2 12.6 ±1.0 iPTH(ng/ml) 115.2 ±86.5 133.4 ±77.5 Hb(g/L) 105.2 ±20.4 109.2 ±15.7 TC(mmol/L) 5.12 ±0.96 5.00 ±1.05 TG(mmol/L) 2.33 ±1.55 2.11 ±1.45 HDL(mmol/L) 7.89 ±3.25 8.30 ±5.15 LDL(mmol/L) 2.95 ±0.87 2.77 ±0.78 Bp(mmHg)收缩压 145.6 ±54.1 135.2 ±62.5舒张压90.2 ±28.2 85.5 ±30.2

2.3 微炎症组PROG－IMT影响因素分析 单因素分析示:PROG－IMT与 hs－CRP水平(r=0.421，P ＜0.05)、年龄(r=0.395，P ＜0.05)、血压(r=0.485，P ＜0.05)、低密度脂蛋白(r=0.403，P＜0.05)正相关，且有统计学意义。以PROG－IMT为因变量进行多元逐步回归分析显示:hs－CRP水平是影响PROG－IMT的主要因素(B=42.373，t=3.125，P=0.018)。

3 讨 论

IMT己经被多项大规模前瞻性临床研究证实，能显著地预测未来心血管事件，并且是一个独立心血管事件危险因素［5］。本研究入选的微炎症组63例MHD患者经过36个月观察，仅7例IMT无进展，其余56例均有不同程度进展，前后对比差异有统计学意义(P＜0.05)，并且前后2次IMT呈高度正相关，提示原有病变程度重者，其进展也快，说明患者已有致动脉硬化危险因素可继续加快、加重其进展，且常规治疗并未取得干预效果。在Honzikova等［6］的研究中发现，颈动脉IMT增加是一个进行性进展的过程，在未予有效干预时，IMT会逐渐增加，与本研究结果相一致。因此可以得出，MHD患者心血管疾病患病风险大大增加，而运用一定干预手段延缓患者PROG－IMT可能可降低MHD患者心血管疾病患病风险。而正常组实验前后2次IMT差异无统计学意义(P＞0.05)，且心脑血管疾病病死率低于微炎症组，证实微炎症状态可能是影响IMT进展的重要因素之一。

MHD患者普遍存在微炎症状态，血清CRP上升但不超过 15 mg/L是微炎症状态的标志［7］。MHD患者的微炎症状态是加重其心、脑血管病变等并发症的重要原因之一［8］。hs－CRP水平是微炎症状态一项客观、敏感的指标，是机体存在细胞因子激活的标志［9］，在冠状动脉疾病的预测，评价治疗效果及判断预后方面有重要的临床价值［10］。本研究结果提示，PROG－IMT与hs－CRP水平呈正相关，且hs－CRP水平为影响PROG－IMT的主要因素。在朱月文［11］的研究中，发现hs－CRP与CVD事件、颈动脉IMT厚度呈正相关，与血红蛋白、血清白蛋白呈负相关，这与本实验结果相符。Alvarez－Garcia等［12］从病理学角度发现高水平hs－CRP是颈动脉不稳定性粥样硬化斑块形成的重要标记物，也从侧面证实了本实验结果。研究者认为，微炎症因子可能通过以下机制促进动脉粥样硬化的发生、发展:(1)诱导氧化应激、增加内皮素－1的表达及释放、抑制NF－κB信号转导途径等作用机制，导致内皮细胞功能障碍;(2)诱导平滑肌细胞增殖;(3)与配基结合激活经典补体激活途径;(4)促进细胞因子的表达和分泌等途径。

本研究还发现PROG－IMT与年龄、收缩压、脉压、低密度脂蛋白正相关。在国内、外报道中已证实，年龄较高者本身更易发生动脉粥样硬化［13］;高血压对血管内皮的损害本身就是发生动脉粥样硬化的主要原因之一［14］;脂质代谢紊乱是导致动脉粥样硬化的重要因素［15，16］。在本研究中，PROG － IMT与Scr、BUN及UA无相关性，说明虽然动脉粥样硬化是MHD患者的主要并发症之一，但Scr、BUN以及UA不是导致动脉粥样硬化的直接原因。

总之，关于MHD患者微炎症状态与IMT进展以及心血管并发症发生率的关系以及相关机制的研究，还需要更大样本、多中心、多地域的联合研究，从而减少MHD患者心脑血管并发症的发生，提高其生存率及生存质量。

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Correlation between the micro－inflammatory state of maintenance hemodialysis patients and progression of carotid intima－media thickness

ZHANG Xiaodong1，ZHANG Jianrong2，ZHU Yuan1，SONG Jie1，LI Ying1，and LI Hui1.1.Department of Nephrology，the Affiliated Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces Logistics College，Tianjin 300162;2.Department of Nephrology，General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces，Beijing 100039，China

ObjectiveTo explore the correlation between the micro－inflammatory state of patients of maintenance hemodialysis and progression of carotid intima－media thickness(PROG－IMT).Methods The high－sensitivity C－reactive protein level(hs－CRP)of 93 standard－compliant MHD patients was measured by ELISA.According to the results，these patients were divided into normal group(30 cases，hs－CRP levels ＜3 mg/L) ，and micro－inflammation group(63 cases，hs－CRP levels 3－15 mg/L)，followed up from June 2008 to May 2011，Color Doppler was used to determine the patients＇progression of carotid intima － media thickness(twice before and after the experiment).PROG －IMT was observed and their serum albumin，hemoglobin，blood lipids，blood urea nitrogen，creatinine，calcium，phosphorus，parathyroid hormone，dialysis adequacy，blood pressure were monitored for statistical analysis.Result (1)In micro－inflammation group，there were 56 patients with PROG－IMT.The difference of IMT was statistically significant(P ＜0.05)and positively correlated after the experiment(P ＜0.05).Five cases died of cardiovascular and cerebrovascular diseases.In normal group，there were 8 patients with PROG －IMT.IMT did not change significantly after the experiment(P ＞0.05).There was one death from cardiovascular and cerebrovascular diseases.(2)PROG － IMT，hs－ CRP，age，blood pressure，and low density lipoprotein were positively correlated(P ＜0.05).(3)Stepwise multiple regression analysis showed that hs－CRP was a major factor affecting PROG－IMT(P ＜0.05).Conclusion IMT of MHD patients with micro－inflammatory status is progressive and hs－CRP levels are the main factor that affects PROG－IMT.

micro－inflammatory;carotid intima－media thickness;progression;hemodialysis;correlation

李 辉，E－mail:lihui2009wujing@163.com.cn

R971.4R692

天津市自然科学基金(09JCYBJC09900)

张晓东，男，1971年出生。硕士，主治医师。主要从事血液净化相关研究。

1.300162 天津，武警后勤学院附属医院肾脏病科;2.100039 北京，武警总医院肾脏病科

(2012－07－18收稿 2012－10－23修回)

(责任编辑 武建虎)