肿瘤相关性低磷性骨软化症（TIO）1例

马文杰 易茜璐 于明香

（复旦大学附属中山医院内分泌科 上海 200032）

低磷性骨软化症是由于低磷血症和活性维生素D生成不足造成的以骨骼矿化不良为特征的一种疾病，主要包括 X连锁低磷性佝偻病（X－linked hypophosphatemic rickets，XLH）、常染色体显性低磷性 佝 偻 病 （autosomal dominant hypophosphatemic rickets，ADHR）、肿瘤相关性低磷性骨软化症（tumorinduced osteomalacia，TIO）3型［1］。本文报道 TIO 1例如下。

临床资料患者，女，26岁，因“全身疼痛2年余，双下肢乏力1年余，不能独立行走4个月”于2007年4月收入本院。病史：患者2004年8月起无明显诱因下出现胸部疼痛；2004年10月起出现骶尾部疼痛；2005年10月（孕3月）起出现双下肢乏力伴疼痛；2006年3月行剖宫产后双下肢乏力加重，需扶拐行走，伴有全身骨痛、骶髂关节疼痛。2006年11～12月先后在两家大医院就诊，查双髋关节CT平扫、胸腰椎MRI平扫未见异常；DXA骨密度严重骨质疏松；血钙：2．4mmol／L（正常参考值2．15～2．75mmol／L），血磷：0．52mmol／L（正常参考值0．96～1．62mmol／L），碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）：300IU／L（正常参考值＜150 IU／L），甲 状 旁 腺 激 素 （parathyroid hormone，PTH）：5．56pmol／L（正常参考值1．1～7．3pmol／L）。诊断为重度骨质疏松。予钙尔奇D 0．6g、qd，罗盖全0．5μg、qd，益盖宁10U肌注Tiw及康复锻炼，治疗至4月入院前无明显效果。

患者既往无特殊病史，家族中无类似疾病患者。

体格检查 身高158cm（较发病前缩短5cm），体重52kg，甲状腺未及肿大，心肺腹（－），胸廓明显挤压痛，胸椎轻度向右侧弯，胸腰椎压痛（＋），双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅲ级，四肢肌肉无萎缩，双侧腱反射亢进，巴氏征（－）。

实验室检查 血尿常规、肝肾功能、血糖、甲状腺激素正常，eGFR 173mL／min（MDRD公式）；肿瘤标志物正常；ALP 192U／L（正常参考值42～128 U／L），PTH 32．4pg／mL（正常参考值15～65pg／mL），骨钙素28．1ng／mL（正常参考值4．1～21．9 ng／mL），降钙素 2．0pg／mL（正常参考值 ＜5．0 pg／mL），血尿电解质如表1所示。

表1 血尿同步电解质Tab 1 Synchronous electrolytes in serum and urine

综合患者临床表现及入院前后的辅助检查，诊断为低磷性骨软化症。给予中性磷溶液口服，5 mL、q5h开始，逐渐加量至20 mL、q5h，同时予罗盖全0．5μg、qd，钙尔奇D0．6 g、Bid方案进行治疗。10天后复查血磷为0．93 mmol／L，骨痛较前减轻，无胃肠道不良反应。之后定期随访血磷一直维持在正常低限水平，治疗2个月疼痛消失，可在他人搀扶下行走，治疗5个月后可自由行走，基本恢复至病前状态。

随访至2008年6月，患者于右足第一跖趾关节处发现一肿块，大小约2 cm×2 cm，2008年6月在我院行右足肿块切除术，病理报告：（右足）梭形细胞肿瘤，细胞丰富，轻到中度异型，部分区域细胞生长活跃，核分裂相多见。2009年7月与2010年4月因肿瘤复发分别行第2、3次右足肿瘤切除术，病理报告：（右足）梭形细胞肿瘤，与第1次手术病理形态一致。2009年7月第2次手术后检测FGF－23为5．35 pg／mL［正常参考值（19．2±6．16）pg／mL］，2010年4月第3次手术后曾接受局部放疗。患者3次手术后血磷均未恢复正常，目前仍继续中性磷治疗。

讨论 低磷性骨软化症是一组以低血磷、高尿磷、低1，25（OH）2D3水平、骨骼矿化障碍为特点的罕见代谢性骨病，临床表现为随病程进展逐渐加重的骨骼疼痛、畸形、活动受限、身材缩短、肌无力，主要生化检查特点为低血磷、高尿磷，ALP升高，1，25（OH）2D3降低或正常，血钙水平多在正常范围，骨X摄片可见骨密度普遍减低，骨小梁影模糊。

该病的发病机制尚未完全明确，目前认为与血成纤维细胞生长因子－23 （fibroblast growth factor 23，FGF－23）的异常增多有关。FGF－23是一种重要的调磷因子，参与肾磷酸盐代谢过程，主要通过调节肾脏钠－磷共转运蛋白Ⅱa（NaPiⅡa）和1α羟化酶的活性而致病：FGF－23与肾小管上皮细胞基底缘的受体结合后，抑制NaPiⅡa的表达，使肾脏排磷增加［2－3］；同时，FGF－23抑制lα羟化酶的活性，导致活性维生素 D生成不足，加重低磷血症［4］。在XLH患者，由于X染色体内肽酶同源的磷调节基因（phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome，PHEX）突变，使PHEX蛋白内肽酶失活，不能将其作用底物FGF－23降解，导致血清 FGF－23水平显著升高［5］。ADHR的发病与编码FGF－23的基因突变有关，突变型的FGF－23在体内难以被降解［6］。而TIO则是肿瘤组织分泌FGF－23而致病［7］，属于副肿瘤综合征的表现。目前，FGF－23检测试剂价格昂贵，临床上尚未普及开展，本例患者仅在2009年7月第2次手术治疗后检测FGF－23为5．35pg／mL，低于正常参考范围，考虑这是由于在肿瘤组织异常分泌FGF－23的影响下，FGF－23的生理性分泌被抑制，因此在肿瘤被移除后，测得的血FGF－23水平偏低，但是患者治疗前的FGF－23水平已无从得知。

引起TIO的肿瘤大多为良性、体积较小、起病隐匿、生长缓慢，最多见于四肢，其次为头面部。肿瘤的种类较多，绝大多数为间充质起源，其中较多见的是血管瘤或血管内皮瘤，其次为纤维瘤、纤维肉瘤、巨细胞瘤、梭形细胞瘤等［8－9］。Folpe等［10］提出大多数引起骨软化症的间叶肿瘤，虽然病理名称不一，分类各异，但本质上属于同源，可统称为“尿磷性间叶肿瘤混合多种结缔组织变体”（phosphaturic mesenchymal tumor mixed connective tissue variant，PMTMCT）。PMTMCT主要由肥胖的梭形细胞和破骨细胞样多核巨细胞构成，其中梭形细胞表达FGF－23，可能是真正的肿瘤实质细胞。

对于肿瘤位置明确的TIO，应积极手术治疗，多数患者经手术切除可彻底治愈，但是部分肿瘤可能出现转移或者复发。本例患者经3次肿瘤切除后血磷未恢复正常，可能与肿瘤性质介于良恶性之间、易于复发有关，应继续随访，注意有无再度复发。

致谢 本文FGF23由上海市第六人民医院骨质疏松科章振林医师课题组协助检测。

低磷性骨软化症（TIO）； 成纤维细胞生长因子－23（FGF－23）； 代谢性骨病

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