药厂生产洁净区的要求及管理

　　 [提 要] 本文主要介绍了药厂无菌药品生产洁净区的级别标准、洁净系统的结构形式及各部件的一般设计要求以及洁净系统的运行管理及维修、保养方法。
　　[关键词] 洁净室；洁净级别；空调系统；消毒；维修；保养
　　[作者简介]李振平（１９６７—），男，江西博雅生物制药股份有限公司工程师。（江西抚州 ３４４０００）
　　一、药厂洁净区的级别划分
　　药品生产对环境有严格的要求，一般要求在洁净区生产。何谓“洁净区（Ｃｌｅａｎ Ａｒｅａ）”呢？洁净区是指需要对环境中尘粒及微生物污染进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用均具有防止该区域内污染物的引入、产生和滞留的功能。按照２０１１年２月发布的《药品生产质量管理规范》（英文名称是Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，简称药品ＧＭＰ）的要求，无菌药品生产所需的洁净区可分为以下４个级别：
　　Ａ级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为０．３６－０．５４ｍ／ｓ。
　　Ｂ级：指无菌配制和灌装等高风险操作Ａ级区所处的背景区域。
　　Ｃ级和Ｄ级：指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。
　　以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
　　
　　
　　注：
　　(ａ）指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对Ａ级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对Ｂ级区“动态”也进行频繁测定。
　　Ａ级区和Ｂ级区空气总的采样量不得少于１米３，Ｃ级区也宜达到此标准。
　　(ｂ）生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经１５～２０分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中Ａ级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。
　　(ｃ）为了达到Ｂ、Ｃ、Ｄ级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：Ａ、Ｂ和Ｃ级区应采用不同过滤效率的高效过滤器（ＨＥＰＡ）。
　　(ｄ）表中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ＩＳＯ １４６４４－１ ０．５μｍ悬浮粒子的洁净度级别。
　　(ｅ）这些区域应完全没有大于或等于５μｍ的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成１个／米３，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用２０个／米３的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。
　　(ｆ） 须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。
　　温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
　　洁净区微生物监控的动态标准(ａ）如下：
　　
　　
　　注：
　　(ａ）表中各数值均为平均值。
　　(ｂ）可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于４小时。
　　洁净区压差标准：高级别的洁净室比低级别的洁净室静压差应大于或等于１０Ｐａ，洁净区比非洁净区的静压差应大于或等于１０Ｐａ。
　　洁净区温度标准：一般洁净区的温度要求在１８℃～２６℃，相对湿度为４５％～６５％。如果工艺另有要求，则按工艺要求的温、湿度。
　　洁净区其它要求：洁净区内要求噪声≤６５分贝，照度≥３００勒克斯。
　　二、药厂洁净系统的结构及管理
　　药厂洁净系统有较严密的结构。其主要组成部分有：空气处理器（空调箱）、消毒设备、送回风管道、排风系统、消声设施、空气过滤装置、洁净室。为确保药品生产的安全，药厂在洁净系统的设计安装、洁净系统的运行管理、洁净系统的维修保养等方面都有较严格的要求。
　　１．洁净系统的设计安装要求：
　　新风口：要安装在灰尘较少，不易扬尘的位置；不能安装在排风区。风口要安装防雨百叶和防虫网，在与空气处理器连接处要安装新风过滤网和调节风阀。
　　初中效段：要安装初、中效过滤网。初效对≥５．０μｍ粒子的过滤效率为４０～８０％；中效对≥１．０μｍ粒子的过滤效率为６０～８０％；如果是全新风系统还要在中效过滤器前加装预热器。
　　混合段：要安装回风调节阀，以便调节回风比例。空调系统的主回风管口应安装初效和中效过滤器之间，如果用二次回风，回风管要接在表冷器、加热器之后。
　　表冷、加热、加湿段：要根据洁净区要求的工艺温、湿度选取表冷器和加热、加湿器的型号，断面风速一般选１．５ｍ／ｓ～２．５ ｍ／ｓ。凝结水排出口要安装存水弯，防止漏风。
　　送风机段：风机风量和全压满足系统的要求，在风机出口要安装挡风板，防止吹坏亚高效，最好选用变频风机。低温洁净空调箱的风机安装在表冷器之后能减少系统带水，增加高效过滤器的使用寿命。
　　高中效段：要安装亚高效过滤器，亚高效对≥１．０μｍ粒子的过滤效率为７０～９９％。
　　出风段：要安装出风阀，方便调节风压；在主风管上要安装消音器，防止噪声超标，在洁净室的入口处要安装高效过滤器和风量调节阀，高效过滤器的过滤效率为９９．９９％。
　　消毒设备：选择外置式臭氧消毒机，进气管安装在空调系统的负压段。
　　洁净室：洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整、光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁；洁净区内的各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位；洁净区的排水系统要有防止倒灌的装置；洁净室的隔断板材要选用无毒、表面光滑、隔热保温、防火阻燃的采钢板。
　　整个系统在安装过程中要注意做好清洁，特别是风管内表面要擦洗干净油污、灰尘；各种冷水、热水、蒸汽管道要冲洗３～５次，直至管内无任何垃圾后才可让水、汽进入表冷器、加热器、加湿器，否则会严重阻塞表冷器、加热器。安装结束后要彻底搞干净空调箱、回风竖井、洁净室内的卫生。最后安装进入洁净室的高效过滤器，并进行查漏、检测风量、风速是否达设计要求。安装结束后，对洁净系统进行压差调节，通过调节送、回风阀和风机频率来满足系统的压差要求。
　　２．洁净系统的运行管理要求：
　　洁净系统投入正常运行后，操作人员要经常（至少２小时巡查一次）检查系统的温度、湿度、压差是否符合工艺要求，水压、汽压是否正常；各部件的运转声音和发热情况是否正常；如发现异常，要立即查明原因并处理、汇报。检验人员要定期（百级区相当于Ａ级区要每批产品监测，万级区每周监测，十万级每月监测）监测洁净区的洁净度、风量、风速。
　　每周至少要对洁净系统进行一次消毒，最好使用两种以上的消毒剂。如用臭氧进行消毒，要定期监测消毒浓度，各级别的浓度要求如下：百级区≥２０ｐｐｍ；万级区≥１５ｐｐｍ；十万级区≥１０ｐｐｍ。每次消毒时间不得少于９０分钟。
　　进入洁净区的人员不得超过区域规定的人数，要经管理人员批准；进入时要按规定进行洗手消毒、按级别要求穿好洁净服及鞋，戴好帽子、口罩；如果维修工具要带入，必须清洗消毒干净方可带入。
　　３．洁净系统的维修保养管理要求：
　　洁净系统的维修、保养有如下部位：配电箱，防虫网，新风网，初、中效过滤器、亚高效过滤器，高效过滤器，表冷器，加热器，加湿器，风机，风管，空调箱，消毒设备，洁净室。维保的具体内容有：
　　
　　配电箱：每季清洁箱内灰尘，要注意安全，可切断电源，用吸尘器或毛刷清清洁；检查接线柱是否有松动、发热现象，重新紧固螺丝；把电弧烧坏的触点修复或更换。
　　防虫网：经常运行的系统每季检查清洁一次，发现破损要更换。
　　新风网：要做成抽屉式的，方便更换，长年运行的系统每两周要清洗或更换一次，如果新风网阻塞，则洁净区的压差满足不了要求。
　　初、中效过滤器、亚高效过滤器：要在空调箱上安装压差计，当压差指示达到初装的两倍时（前提是新风量不变，如果新风网阻塞或风机频率变小，新风量会变小，压差计指示的压差会变小）要清洗或更换。正常运行的系统一般情况下每月清洗或更换一次初效过滤器；每三个月清洗或更换一次中效过滤器。每年更换一次亚高效过滤器。
　　高效过滤器：当系统正常运行时，高效过滤器的出风风速降到初始速度的８０％或发现高效过滤器有漏时，要更换高效过滤器。更换高效过滤器时要注意边框的密封性，防止边框漏风。一般情况下每两年要更换一次高效过滤器。
　　表冷器、加热器、加湿器：正常运行时每年清洁保养一次，同时清洁干净水、汽过滤器。如发现系统温、湿度达不到工艺要求，要检查水温和水压是否正常，如果水温、水压正常，则可能是表冷器和加热器的内表面结垢或过滤器阻塞。要立即清洗盘管R+KvnT6y4Hvq495IH3UalzPOMe2EJYlfVYOhkgbDdn4=或过滤器，同时清洁凝结水盘。
　　风机：每月检查一次风机皮带和地脚螺丝，发现皮带松散要调紧，如开裂要更换，更换时要一套全部更换，不能单独更换损坏的皮带。地脚螺丝松动要马上紧固。每６个月要检查风机轴承的润滑情况并加油，同时检查风机减震器是否损坏，如损坏要更换。清洁风机叶片和外壳的油污。
　　空调箱：每季要检查箱体漏风情况，如发现漏风现象，要进行密封。
　　风管：每年检查风管的外保温和漏风情况，如发现保温损坏要修复，有漏风要密封或更换密封条。
　　消毒设备：每年要检查洁净区的臭氧浓度，如达不到要求要修复好臭氧设备。
　　洁净室：每季要检查洁净室的密封情况，仔细检查洁净室进出各种管道、风口、灯具及采板接缝的密封是否良好，如发现有裂缝要进行密封。周边的圆弧、圆角是否有松动或脱落，如有则修复好。检查洁净室的照度是否符合要求，如不符合则修复灯具。
　　对洁净系统的维修、保养要在不影响生产的情况下进行，每年做好维修、保养计划，最好能安排在停产时间。对各维修、保养要做好记录备查。
　　[参考文献]
　　[１]朱世斌，刘明言，钱月红．药品生产质量管理工程[Ｍ]．北京：化学工业出版社，２００８．
　　[２]ＧＳＰ委员会．药品生产验证指南[Ｍ]．北京：中国医药科技出版社，１９９６．４．
　　[责任编辑：程文燕]