双苯并咪唑类配体的合成与应用研究*

姜 娈

(宝鸡文理学院应用化学研究所，陕西 宝鸡 721013)

双苯并咪唑类配体的合成与应用研究*

姜 娈

(宝鸡文理学院应用化学研究所，陕西 宝鸡 721013)

近年来，双苯并咪唑类配合物以其多功能性在材料科学、生物制药等领域越来越引起科学工作者的重视，而作为双苯并咪唑类配合物的基础—双苯并咪唑类配体的合成与研究已成为化工制药界的热点问题。本文通过概述双苯并咪唑类配体的合成方法和应用前景，并且提出它在具体合成及应用中需要注意的一些问题，为更好地将其应用于化学材料等领域，提供理论基础。

双苯并咪唑类;合成;多聚磷酸;微波法

在配位化合物的合成过程中，有机配体起着关键的作用，配体种类的不同不仅直接影响着配位聚化物的合成，而且还涉及到化合物的空间结构以及功能特性［1－3］。选择、设计合适的多齿桥联配体是构筑具有特定结构和性质的过渡金属配合物的关键［4］。双苯并咪唑类化合物(见图1)由于引入了大量的－C=N官能团而具有更多的活性中心及更强配位能力，一直以来是人们关注和研究的热点。关于这类配体的研究主要集中在以下几个方面:研究最多的是在咪唑环的C原子上引入取代基和在咪唑环的N原子上引入取代基，还有就是引入含多个配位基团的取代基构建复杂的配位结构。能易于与金属(Co、Ni、Cu、Zn、Cd、Ag 等拓展到碱金属、碱土金属，稀土元素乃至高价态过渡金属离子。)形成金属有机配合物，况且其配位点多达4个，其中的－R－基团的构型可以是直线型、平面型，也可以是梯型的［5］。所以双苯并咪唑类化合物与金属离子形成配合物的构型也种类繁多，而且4个配位点所配的中心离子亦可不同。故而它具有丰富多彩的结构，这些结构决定着它有着多种非常重要的性质，因此，研究双苯并咪唑类化合物以及它的性质在新材料、化工制药等方面存在潜在的应用价值。

图1 双苯丙咪唑类化合物结构图Fig.1 The structure of the bis-benzimidazole compound

1 双苯并咪唑类配体的合成方法

1872年，Hoebrecker首次合成第一个苯并咪唑类化合物2，5–二甲基苯并咪唑［6］。反应如下:

双苯并咪唑类配体的配体合成反应属于羰基的亲核加成－消去反应。邻苯二胺与羧酸发生分子间缩合反应生成酰胺，然后邻近胺基上带有的孤对电子的N原子上对进攻酰胺，发生分子内脱水，随后，在酸性条件下，直接关环。该反应受反应物电子效应和空间效应及反应条件等诸多因素影响［7］。最早，人们把有机酸和邻苯二胺直接混合进行加热制取，这个方法对于结构较为简单的甲酸、乙酸、丙酸等短链脂肪酸和邻苯二胺较易发生反应，产率也较高。但是对于长链脂肪酸和芳香酸发生反应却是十分困难。后来 Philips［8］发展了一种重要的改进方法，加入了稀释的无机酸通常是4mol/L－1的盐酸，盐酸提供的质子结合在氧原子上，形成缺电子的碳正原子，从而有利于同富电子的氮原子结合。它能促进反应的完全进行或是能降低反应所需的温度。

目前双苯并咪唑的合成方法主要分为两大类:一是在多聚磷酸PPA的催化下利用二羧酸与邻苯二胺反应合成;二是利用微波加热法合成。

1.1 PPA 催化法

1957年，Hein等人用磷酸或多聚磷酸为催化剂，解决了普通加热条件下芳香酸和邻苯二胺关环反应的困难，并且发现了多聚磷酸效果明显优于磷酸［9－10］，特别是用Philips的方法得不到的一些双苯并咪唑类化合物。2006年，Jian－Ping Zuo课题组报道了PPA催化加热到170－180℃，取代邻苯二胺与羧酸反应生成苯并咪唑［12］。反应如下:

Kim等［11］，利用邻苯二胺与羧酸的反应合成苯并咪唑衍生物，探讨以PPA，P2O5为催化剂，及不同比例的对苯二甲酸和4，4＇－二甲酸苯醚、联临苯二胺的反应合成一系列具有良好热稳定性和导电性的共聚物。反应如下:

1.2 微波加热法

1986年Gedye［13］及其同事研究了在微波炉中进行的醋化反应，使得微波技术作为一种新技术在有机合成中得到应用，这是微波有机合成化学开始的标志。与传统加热相比，微波加热可使反应速率大大加快，可以提高几倍、几十倍甚至上千倍，同时由于微波为强电磁波，产生的微波等离子体中常可存在热力学方法得不到的高能态原子、分子和离子，因而可使一些热力学上不可能发生的反应得以发生，微波辐射技术以其反应快速、产品容易纯化、环境友好等特点在有机化学合成领域得到了广泛的关注。肖小明等［15］人利用邻苯二胺和吡啶－2，6－二甲酸反应，在微波辐射下合成了2，6－二(苯并咪唑－2')吡啶。结果表明，微波下的反应速度是常规条件下的80倍，且产率与常规反应相当。张友明［14］等人以3种苯二酚(o－，m－，p－)为起始原料，在微波辐射下得到了3种相应的苯二氧乙酸，再让其与邻苯二胺在多聚磷酸(PPA)和盐酸(4 mol/L)催化下，用650～850 W微波辐射10～15 min，合成了2，2'－o－、2，2'－m－和2，2'－p－苯二氧甲基二苯并咪唑3种二苯并咪唑类化合物。4 mol/L HCl的使用稀释了聚磷酸的浓度，反应条件温和，免除了单纯使用PPA作催化剂时后处理需要用活性炭脱色等操作步骤。合成路线如下:

2 合成方法存在的问题

2.1 PPA催化合成法

通过研究双苯并咪唑合成反应原理及合成路线发现:对于二羧酸与邻苯二胺生成苯并咪唑的反应，一般会得到两种苯并咪咪衍生物，即:可能是关单环(单苯并咪唑基团)，可能是关双环(双苯并咪唑)。如果邻苯二胺和二羧基二酸的用量比低于1∶1，那么产率会明显降低，分析得到最后所获的产物大都是并单环产品(含一个苯并咪唑环)，相反，如果邻苯二胺相对二羧基二酸过量较多，则目标物并双环产品(含两个苯并咪唑环)的产率会升高。总之，若想得到较高产率的并双环苯并咪唑产品，就应该提高邻苯二胺与二羟基二酸用量比。

另外，几乎所有的报道均忽视了邻苯二胺如果没有惰性气体保护加热极易氧化的问题。2，2'－二苯并咪唑上2个N－H的H与另一分子上2个不带H的N原子之间存在极强的氢键作用，2，2'－二苯并咪唑通常以二聚或多聚形式存在，导致其溶解性差，熔点高。较差的溶解性也使提纯发生困难，在诸多溶剂中的难溶性，不仅使其不能通过柱层析进行分离提纯，而且文献报道的重结晶等方法也难以达到满意效果。目前，最为常用的方法是以乙二醇作溶剂进行重结晶提纯［16］，但提纯效率不高，而且由于乙二醇沸点太高(196～198℃)，挥发性差，使产物中的残存溶剂难以除净。Baril－Robert等［17］不得不用NaOH溶液与2，2'－二苯并咪唑回流2 d后将其转变为相应的盐，然后过滤除去杂质，再加盐酸得到纯净的产物。

其次，由于苯并咪唑基中苯环易发生硝化和磺化反应。所以不能用HNO3和H2SO4作脱水催化剂［18－19］。虽然大多数有机酸可以进行上述关环反应，但是烯丙酸、草酸、丙二酸却不能进行上述关环反应［20－21］。硝基苯甲酸由于易发生碳化作用，也不能成功地制得相应的苯并咪唑咪类产物［22］。

2.2 微波加热法

近年来，国内一些研究者开始采用微波辐射技术对Vyas等报道的方法进行了改进，获得了较高且较稳定的产率，但微波辐射时大量的能量在极短的时间作用在反应物上，会使反应进程难以控制，且极易使原料分解和氧化，因而不得不在微波辐射之前先要合成中间体，同时，多聚磷酸的用量仍然很大。虽然如此，但是微波加热法在很大程度上要比常规的PPA催化法反应时间短，产率高。例如，P.Shanthan Rao课题组报道了邻苯二胺与1，3－二羰基化合物反应生成苯并咪唑衍生物。他们采用了加热回流和微波辐射两种不同的方法分别得到了目标产物，微波方法的产率(80%左右)略高于加热回流方法的产率(70% 左右)［23］。2007 年，George A.Olah课题组报道了4－取代邻苯二胺与α，α，α－三氟苯乙酮在M K－10催化下，利用微波辐射，120℃条件下反应，生成了三氟代的苯并咪唑衍生物，产率较高(90% 左右)［24］。

3 双苯并咪唑类化合物的应用

由于双苯并咪唑类所具有的特殊药物性质，经常做为良好的药品在医学上得到广泛的应用，如它具有止痛［25］、抗菌［26］、抗病毒、抗组胺、驱虫、影响肌肉收缩［27］、治疗心绞痛、局部缺血、糖尿病和精神抑郁症等［28］生物活性作用，是一类十分安全有效的广谱型抗菌、杀毒药物。双苯并咪唑基化合物作为氮杂环化合物具有特殊的生理活性，如抗鼻和肠病毒，治疗和预防骨炎、脾炎、肝炎，抑制真菌等病毒的生长［29］。

同时由于双苯并咪唑类配位能力强，与过渡金属形成配合物，这也延伸了此类化合物的研究领域。双苯并咪唑类配合物也常用来合成MOFs(金属－有机骨架，它是由含氧、氮等的多齿有机配体——大多是芳香多酸和多碱，与过渡金属离子自组装而成的配位聚合物)。王勇等［30］采用了苯二羧酸(bdc)异构体和2，2’－(1，4－戊二烷基)二苯并咪唑(H2C4BIm，L1)作为有机配体，同时选择 Zn2+或Cd2+离子来构筑配位聚合物。这些金属－有机骨架中多数都具有高的孔隙率和好的化学稳定性。由于具有纯度高、结晶度高、成本低、能够大批量生产、结构可控等优点，正受到全球范围的极大关注，近年来已成为国际储氢界的研究热点。经过近10年的努力，MOFs材料在储氢领域的研究已取得很大的进展，不仅储氢性能有了大幅度的提高，而且用于预测MOFs材料储氢性能的理论模型和理论计算也在不断发展、逐步完善。相信经过国内外研究者的共同努力，MOFs储氢材料将在解决未来越来越严重的能源危机中发挥重要作用。

4 展望

综上所述，苯并咪唑衍生物由于其结构特点，具有很好的生物活性和药理活性，越来越受到科学家的重视。在以经济性、环保性为主导的绿色化学快速发展的今天，开发更加符合绿色化学发展趋势的合成方法，设计合成结构更加新颖的高活性衍生物具有广阔的应用前景。本文所述的双苯并咪唑类化合物更作为良好的有机无机杂化材料配体，因此被广泛应用于配合物研究中，又由于它在材料科学、医学等领域具有的较大应用前景，使得研究该类化合物具有一定的科学意义和实用价值，而先前的反应都需要催化剂，溶剂有一定的毒性，有的采用微波或高热条件，底物的拓展有一定的限制。所以寻找一种更加绿色的合成方法，合成新型苯并咪唑类化合物成为未来该领域的又一重要发展方向。

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Review on Synthesis and Application of the Bis(2－benzimidazoles)Group Ligand

JIANG Luan
(Department of Chemistry and Chemical Engineering，Baoji University of Arts and Science，Baoji 721013，Shanxi，China)

Recently，bis(2-benzimidazoles)complex with its versatility in materials science，bio-pharmaceuticals and other fields has drawn increasing attention of scientists.As the basis of the complexes，the bis(2-benzimidazoles)group ligand and its’appliaction has become a hot issue in the chemical and pharmaceutical industry.This paper outlines the synthesis of the bis(2-benzimidazoles)group and application prospects，and some of the issues that need attention.In order to better apply it to areas such as chemical materials，to provide a theoretical basis.

bis(2-benzimidazoles);synthesis;polyphosphoric acid;microwave

TQ 584

2011－05－12

陕西省重点实验室项目(09JS068)宝鸡文理学院科研资助项目(ZK1020).