乙型肝炎传播途径的现状及进展

作者单位：415921 湖南省常德市西湖区人民医院

通讯作者：张国富

【摘要】 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的全身性传染病，累积患者多，危害严重，传播途径多。其传播途径有：医源性传播：包括经血液和血液制品传播及经被污染的医疗器械传播；母婴传播：包括宫内污染、分娩期污染和产后污染；性接触传播；日常生活接触传播；父婴传染。

【关键词】 HBV； 传播途径

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的全身性传染病，主要靶器官为肝脏，是世界上最常见的传染病之一。据统计，全世界每年感染HBV的新病例数超过5000万，每年约有100万人死于HBV感染所导致的各种结局。全球有超过半数的人曾感染过HBV，约3.5亿人成为慢性HBV携带者。乙型肝炎虽呈世界性分布，但各地慢性HBV感染的流行情况不一致，可分为高流行区（HBsAg阳性率≥8%，如亚洲、非洲、西太平洋地区）、中流行区（HBsAg阳性率2%～7%，如南欧、东欧）和低流行区（HBsAg阳性率＜2%，如西欧、北美、澳大利亚），三种流行区分别覆盖世界上45%、43%、12%的人口^［1］。HBV感染的临床谱很广，可引起急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝癌^［2］。其形态及生物学特性：在电镜下观察，HBV感染者血清中存在三种形式的颗粒：（1）大球形颗粒，为完整的HBV颗粒，又名Dane颗粒，直径42 nm，由包膜与核心组成。包膜厚7 nm，内含HBsAg、糖蛋白与细胞脂质；核心直径27 nm，内含环状双股DNA、DNA聚合酶（DNA polymerase，DNAP）、核心抗原（hepatitis B core antigen，HbcAg），是病毒复制的主体。（2）小球形颗粒，直径22 nm。（3）管形颗粒，直径22 nm，长100～1000 nm。后两种颗粒由HBsAg组成，为空心包膜，不含核酸，无感染性。一般情况下，血清中小球形颗粒最多，Dane颗粒最少。HBV的抵抗力很强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。在37 ℃可存活7 d，在血清中30 ℃～32 ℃可保存6个月，-20 ℃可保存15年。100 ℃ 10 min、65 ℃ 10 h或高压蒸气消毒可被灭活，对0.2%苯扎溴铵及0.5%过氧乙酸敏感。HBV感染的自然病程是复杂和多变的，同时受到很多因素的影响，包括感染的年龄、病毒因素（HBV基因型、病毒变异和病毒复制的水平）、宿主因素（性别、年龄和免疫状态）和其他外源性因素，如同时感染其他嗜肝病毒和嗜酒等。临床上HBV感染包括从症状不明显的肝炎到急性有症状的肝炎，甚至急性暴发性肝炎，从非活动性HBsAg携带状态到慢性肝炎、肝硬化等各种状况，大约15%～40%的慢性HBV感染者会发展为肝硬化和晚期肝病。慢性HBV感染的自然病程一般可分为三个阶段，第一阶段为免疫耐受阶段，其特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度较高（＞105拷贝/ml），血清ALT水平正常或轻度升高，肝组织无明显异常。患者临床表现无症状，常见于围产期感染的患者，可持续存在数十年。第二阶段为免疫清除阶段，患者免疫耐受消失进入免疫活跃阶段，表现为HBV DNA滴度下降，ALT升高和肝组织有坏死、炎症等表现，这一阶段可以持续数月到数年。第三阶段为非活动或低（非）复制阶段，这一阶段表现为HBeAg阴性，抗HBe阳性，HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT/AST水平正常，肝细胞坏死炎症缓解，这一阶段也称为非活动性HBsAg携带状态。非活动性抗原携带状态可以持续终生，但也有部分患者可能随后出现自发的或免疫抑制等导致HBV DNA复制，出现伴或不伴HBeAg血清转换的HBV DNA滴度升高和ALT升高，具体原因不详。儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于5年和10年后发展为非活动或低（非）复制期的比例分别为50%和70%。前C区和C区变异株可以通过阻止和下调HBeAg表达而引起HBeAg的血清转换，患者可有肝炎反复发作。成人慢性HBV感染者每年有0.1%～1%的人出现HBsAg的血清消除。感染HBV的年龄是判断慢性化的最好指标，感染的年龄越轻，慢性化的可能性越高。在围生期和婴幼儿时期感染HBV者，分别有90%和25%～30%发展成慢性感染；在青少年和成人期感染HBV者，仅5%～10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。在6岁以前感染的人群，约25%在成年时发展成肝硬化和HCC，但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%。发展为肝硬化的患者一般大于30岁，通常伴有炎症活动和病毒再激活，往往有早期肝功能失代偿的表现，乙肝病毒前C区和C区变异相当常见，其特点尚待进一步认识。死亡率与肝硬化和肝细胞肝癌的发生发展有关。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%～2%、14%～20%和70%～86%。乙型肝炎的发病机制非常复杂，目前尚未完全明了。HBV侵入人体后，未被单核-吞噬细胞系统清除的病毒到达肝脏或肝外组织，如胰腺、胆管、脾、肾、淋巴结、骨髓等。病毒包膜与肝细胞融合，导致病毒侵入。HBV进入肝细胞后即开始其复制过程，HBV-DNA进入细胞核形成共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA），以cccDNA为模板合成前基因组mRNA，前基因组mRNA进入血浆作为模板合成负链DNA，再以负链DNA为模板合成正链DNA，两者形成完整的HBV-DNA。HBV复制过程非常特殊：细胞核内有稳定的cccDNA存在，有一个反转录步骤。肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫应答。免疫应答既可清除病毒，亦可导致肝细胞损伤，甚至诱导病毒变异。机体免疫反应不同，导致临床表现各异。当机体处于免疫耐受状态，不发生免疫应答，多成为无症状携带者；当机体免疫功能正常时，多表现为急性肝炎，成年感染HBV者常属于这种情况，大部分患者可彻底清除病毒；当机体免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反应产生、HBV基因突变逃避免疫清除等情况下，可导致慢性肝炎；当机体处于超敏反应，大量抗原-抗体复合物产生并激活补体系统，以及在肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、内毒素等参与下，导致大片肝细胞坏死，发生重型肝炎。乙型肝炎累积患者多，危害严重。据报道，我国有73%慢性肝病患者、78%的肝硬化患者和71%的肝癌患者为HBsAg阳性，有6亿人曾感染过HBV，约1.2亿携带HBV，现有慢性肝炎患者1200万例，每年因肝病死亡30万人，其中50%死于原发性肝癌。

1 医源性传播

医源性传播是乙型肝炎的重要传播途径之一，它的三种传播方式为：医务人员（health care worker,HCW）传给患者、患者传给医务人员、患者传给患者。医源性传播主要通过输血及血液制品，或被患者的血液、体液污染的医疗器械及其他物品等，使HBV经皮肤或黏膜进入人体而感染。

1.1 经血液和血液制品的传播 血液中HBV含量很高，微量的污染血进入人体即可造成感染。经输血（包括血清、血浆、全血及其他血液制品）后引起的肝炎称为输血后肝炎，约7%的接受输血治疗的患者发生输血后肝炎，其中20%为乙肝^［3］。患者输入乙肝病毒阳性者的血液，约50%的人会发生输血后肝炎。此外，输入被HBV污染的血小板、因子Ⅷ等血凝抑制剂，或注射人免疫球蛋白等血液制品、血液透析、器官移植、口腔治疗等也可传播HBV。HBV可经极微量的感染性血液传播，注射10-4ml HBaAg阳性（补体滴度1:10）血浆即可发病，注射10-8ml可致亚临床感染。

1.2 经被污染的医疗器械传播 使用被乙肝患者的血液或体液污染的医疗器械及物品是乙肝医源性传播的主要方式。90年代未使用一次性注射器，加上消毒不严，特别是基层医疗机构存在很大的隐患。Kane等通过模型估计,全世界每年大约有800万～1600万人因不安全注射而感染HBV，因注射而感染HBV的病例占发展中国家全部HBV感染的20%以上^［4］。Alyward等通过模型估计，在HbeAg阳性率为4%的地区每支注射器未经消毒或消毒不严重复使用1次，可导致每10万婴儿中有980例感染HBV；如果重复使用4次，每10万婴儿中就会有3740例感染HBV。Ljunggren等报道了两例因注射被污染的止痛剂而感染HBV的女性患者，她们的HBV DNA测序分析结果与当地静脉注射吸毒人群中的六名乙肝患者高度一致^［5］。另外，经纹身、针刺、放血疗法、割礼或针灸亦可传播HBV^［6］。

因不安全注射而传播HBV在发达国家有大量的文献报道，而发展中国家相对较少，但是大量的证据表明，使用未消毒或消毒不严的注射器材在发展中国家是个普遍的问题，也是一个重要的公共卫生问题^［5］，其主要原因有：（1）血源性传播疾病的高发病率；（2）注射或输液治疗深受医患双方的“喜爱”，存在被滥用或过度使用现象；（3）这些注射中有很高比例是不安全的。

2 母婴传播

HBsAg和HBeAg阳性母亲有80%～90%的可能会将其病毒传给后代，其中85%以上会成为HBsAg（+）、HbeAg（-）母亲的HBV传播率只有2%～5%^［7］。HBV母婴传播的途径有宫内感染、分娩期感染及产后感染。

2.1 宫内感染 宫内感染主要经胎盘获得，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带孕妇的胎儿宫内感染率为5%～15%，宫内感染可发生在孕中期，但主要的发生时间是孕晚期。胎儿宫内感染的发生可经两条途径：（1）血源性：由于先兆早产等事件引起胎盘的破损，使含高浓度HBV的母血直接进入胎儿血循环造成感染；（2）细胞源性：HBV首先感染孕妇的蜕膜细胞（DC）和绒毛滋养层细胞（VTC），然后经过“细胞转移”，最后使胎儿绒毛毛细血管内皮细胞（VCEC）受感染，引起胎儿宫内感染。胎盘各层细胞的HBV感染率自母面向胎儿面逐层降低，但愈靠近胎儿面组织细胞的HBV感染，其引起宫内传播的危险性愈高。HBV在胎盘组织的逐层“细胞转移”最可能的途径之一是通过FcγR介导HBsAg-抗HBs复合物的形式进入细胞内。人FcγR分为3类：FcγRⅠ、Ⅱ、Ⅲ，主要分布在白细胞表面，但FcγR Ⅲ2存在于胎盘细胞表面，介导免疫复合物的跨膜转运。

HBV宫内感染率与HBV的感染状态有关。孕妇血中HBeAg阳性时胎儿宫内感染的危险因素，用PCR法检测血HBV-DNA是诊断感染的有效方法和直接依据。国内外文献证实HBeAg、HBV-DNA与Dane颗粒三者之间有良好的相关性。

2.2 分娩期感染 HBV在产程中能经母血渗漏和产道分泌物传播，是因为HBsAg阳性产妇产程中的血液、尿液、阴道分泌物均可含有HBV，婴儿通过产道时受到感染。Schroter等^［8］报告HBV急性感染的母亲所生婴儿脐带血中检出HBsAg；胡丽娜等对HBV感染的37对母儿配对研究发现，新生儿胃内容物HBsAg检出率为95%，而乳汁HBsAg检出率为20%，脐血HBsAg检出率为50%，羊水HBsAg检出率为33%，为分娩时新生儿通过口感染HBV提供了证据。

HBV母婴传播大多是经母血渗漏和产道分泌物传播，部分是经哺乳和母婴密切接触而引起，宫内感染只占10%左右。

2.3 产后感染 产后水平传播的几率很高，主要为母乳喂养感染，其次为唾液感染等。婴儿每天进食母乳的量很多，且进食时间长达数月之久，一旦消化道黏膜有小的损伤，HBV可通过破损处进入血液循环，就可能会感染HBV。岳瑛等报道血清HBV-M阳性产妇乳汁中存在HBV-M，阳性检出率为22.73%，且HBeAg阳性者排毒率最高，达30.77%。曾文铤等认为HBeAg（+）母亲中血HBeAg或乳汁HBV-M阳性者哺乳是传播乙型肝炎的一个危险因素，建议这种情况下不要哺乳。王楸等发现HBeAg阳性和HBeAg阴性产妇初乳的乙肝标志物阳性率分别为71%和45%，认为HBeAg阳性产妇的乳汁排毒率高，传染性强，不宜哺乳。张兰英等报道携带乙肝病毒产妇下乳24 h后母乳HBV-DNA携带明显低于最早初乳，因此在不具备检测母乳HBV-DNA的地区，应指导携带HBV产妇排掉24 h内的初乳再进行母乳喂养。Hill等^［9］报道对婴儿进行乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗联合免疫，可阻断母乳传播。但对于HBeAg和HBV-DNA都阳性的母亲的婴儿联合免疫仍有5～10%的免疫失败。

血清HBV-M阳性产妇唾液传播的研究，始于20世纪70年代。人们先后通过各种方法证实了唾液中HBsAg的存在，但阳性率高低不一，为3.3%～83.3%，考虑与唾液标本的处理方式和检测方法不同有关。1988年戴子森运用斑点杂交法测得HBV携带者唾液中HBV-DNA阳性率为2.5%。Robert等通过用HBeAg（+）的唾液对长臂猿进行皮下注射或口服，结果接种者发生感染，而口服者无感染发生。河津等报告血清HBV-M阳性产妇的唾液HBV-M阳性率为30.43%，且唾液中HBV-M阳性率与其血清中HBV-M的传染性高低有关。杨立刚等明确提出口腔黏膜传染是乙肝的一种传播途径。

3 性接触传播

乙肝或HBsAg携带者的唾液、精液、经血和阴道分泌物中都可检测出HBV，慢性乙肝患者配偶与一般人群对照组、其他家庭成员对照组相比，乙肝病毒血清标志物阳性率明显偏高^［10］，证实夫妻间性接触传播HBV的高危险性，这也是导致家庭聚集性的主要原因之一。夫妻间性接触传播的乙型肝炎，其亚临床感染率较高，临床表现较轻，HBeAg自然转阴率和HbsAb自然阳转率高，而且还发现一个有趣的现象，配偶间HBV由女方传给男方的效率比男方传给女方为高^［11］，其机理有待进一步研究。

同性恋者及双性恋者是病毒性肝炎的高危人群，一些研究揭示同性恋者具有较高的乙肝血清标志物阳性率，而且无论是对于同性恋还是异性恋来说，性行为与乙肝的传播有关。美国CDC资料表明，在有明确传染源的乙肝患者中，1/3是男同性恋者，1/4是由于与异性性接触传染的。因而在美国成人中约50%以上的乙肝病例与性接触有关。据台湾的一项调查，83%的成人急性乙肝与性传播有关，发病前6个月内具有新的性伴侣，或者多个性伴侣，首次性交年龄低于20岁是乙肝的危险因素，其OR值分别为52.2、3.8、11^［12］。

4 日常生活接触传播

随着人民生活水平的不断提高，外出就餐、聚会、出差、旅游等日常生活接触性传播逐渐增长。国内外大量研究揭示，日常生活接触传播是乙肝高流行区HBV感染的主要传播途径，这种传播尤其在幼儿期、儿童期多见^［13］。Martinson等^［14］1994年在加纳所做的调查显示，绝大多数的婴幼儿的HBV感染是通过日常生活接触传播的，与之有关的危险行为包括共用浴巾（OR3.1,95% CI 2.1～4.5），分食口香糖或糖果（OR3.4,95% CI 2.3～5.0），共用牙具（OR2.5,95% CI 1.3～4.6）等。Degertekin等^［15］报告水平传播是土耳其7～11岁小学生感染乙肝的重要原因。Duk-Hee Lee等^［16］报告在韩国的一个岛屿省份经常外出就餐的人群HBsAg血清阳性率明显高于对照人群，认为饮食行为可能与乙肝传播有关。Knutsson等^［17］在乙肝携带者尿液中检出HBV-DNA；黄力毅等^［18］报告乙肝患者血液、唾液、尿液HBV-DNA检出率分别为75.89%、47.17%、23.73%。

5 父婴传播

多年来学者们从精液、精子中检测到HBV-DNA^［19］，加之近年来从配偶无HBV标志的男性携带者的胎儿检测到HBV标志，故认为存在HBV父婴传播，所以做好婚前检查很有必要，如检测男性有HBV携带，可采取相应的措施，尽量避免或减少父婴传播。王珊珊等发现父婴传播的HBV存在S基因变异株，父儿间基因型别基本一致。赵连三等用体外试验证实正常人活精子能俘获HBV-DNA，被俘获的HBV-DNA在精子内的分布与乙肝患者精子相同，位于膜部或核心部，未见有存在于顶体部者。

父婴传播主要是通过生殖细胞传播，胎儿体内已有HBV，故出生后的联合免疫几乎无效，但母亲孕前或婚前接受乙肝疫苗接种，并且免疫成功，可阻断父婴传播。因此在产前检查时，如发现男性为HBV携带或乙肝患者，其配偶最好立即进行乙肝疫苗接种，并争取在婚前最迟在孕前获得免疫，可有效地避免HBV的父婴传播。

近年来由于病毒分子生物学技术的突飞猛进，使HBV在分子水平上的研究取得了重大成果，有力地推动了乙型肝炎传播途径研究及防治工作的全面发展。但如何有效切断各种传播途径，使我国由乙型肝炎高发区过渡到低发区还是一项任重道远的工作。

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（收稿日期：2011-06-01）

（本文编辑：陈丹云）