药物诱导性自身免疫性疾病的研究进展

钟佩茹(综述)，王小莹(审校)

(天津中医药大学，天津300193)

药物的不良反应是引发医源性疾病的主要原因，能够引起严重的疾病甚至死亡。药物不良反应通常分为6种类型，即剂量依赖性药物反应、特异质性药物反应、时间依赖性药物反应、药物迟发反应、撤药反应以及治疗失败［1］。其中特异质性药物反应与体内免疫系统功能相关。近年来研究发现，随着治疗自身免疫性疾病的生物制剂的广泛应用，许多使用这类药物的患者体内出现了自身抗体［2］。并由此开创了药物诱导性自身免疫反应的新假说，多种药物能够诱发自身免疫性疾病，现综述如下。

1 普鲁卡因胺

普鲁卡因胺在细胞外环境中被活性氧及髓过氧化物酶作用而代谢，产生富含活性氧的中间体。这些中间体在遇到特定靶组织(如淋巴间隔或胸腺)时具有潜在的自身免疫活性。Kretz-Rommel等［3］将普鲁卡因胺活性代谢产物普鲁卡因胺-羟胺注射入正常成年大鼠的胸腺后，迅速产生IgM型抗变性的DNA抗体。在第二剂注射后3周大鼠体内又出现了血清IgG型抗染色体抗体。这些抗染色体抗体直接针对的是(H2A-H2B)-DNA组蛋白复合体。同时发现普鲁卡因胺-羟胺在体外能够阻断成熟T淋巴细胞的灭活诱导。Mongey等［4］以普鲁卡因胺-羟胺刺激体外培养的长期应用普鲁卡因胺患者的外周血单核细胞，通过检测组蛋白特别是H2A-H2B复合物抗体，结果表明长期应用普鲁卡因胺治疗的患者体内自发产生组蛋白抗体，同时证实普鲁卡因胺-羟胺具有免疫调节作用。

2 肼苯哒嗪

肼苯哒嗪通过抑制胞外信号调节激酶信号转导途径，从而抑制体内DNA甲基化转移酶的表达，降低T细胞甲基化，增加自身反应性T细胞，打破周围性自身免疫耐受，产生与自发性狼疮相似的反应［5，6］。肼苯哒嗪的作用与丝裂原激活的蛋白激酶抑制剂相似，能够抑制T细胞胞外信号调节激酶信号转导途径，导致小鼠药物诱导性狼疮模型中抗dsDNA抗体的产生［7］。研究发现，在自发性狼疮和肼苯哒嗪引起的狼疮中，蛋白激酶Cδ磷酸化障碍可引起胞外信号调节激酶信号转导途径抑制的缺陷［8］。

3 二甲胺四环素

二甲胺四环素是一种半合成四环素类抗生素，可用于治疗痤疮。然而，二甲胺四环素能够引发严重的自身免疫性疾病(包括血清病样反应、药物性狼疮、自身免疫性肝炎)［9］。一项对60例二甲胺四环素诱导性狼疮患者和24例二甲胺四环素诱导性自身免疫性肝炎患者的研究发现，其中13例患者同时患有狼疮和肝炎［10］。在这些患者中，典型的特征包括对称性多关节痛或多关节炎、抗核抗体(antinuclear antibodies，ANAs)阳性及肝脏酶升高。二甲胺四环素诱导性狼疮发生的可能机制是二甲胺四环素的活性代谢产物致使人体产生抗交叉反应性微粒体细胞色素的抗体，从而引起免疫反应，最终导致核染色质的降解。

4 肿瘤坏死因子抑制剂

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制剂为常用的免疫调节剂。TNF抑制剂能够用于治疗类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎以及克罗恩病，但是具有诱发自身抗体产生以及狼疮样综合征的不良反应［11］。

使用TNF抑制剂的患者体内常常被检出有ANAs，但是不同报道的发生率差异很大。英利昔单抗是针对TNF-α的单克隆抗体。在一项对类风湿患者的研究中，156例患者接受英利昔单抗治疗，37例患者接受安慰剂治疗，结果显示，22例接受英利昔单抗治疗患者体内出现抗dsDNA抗体，而仅有1例表现自限性临床狼疮综合征［12］。另一项包括125例接受英利昔单抗治疗的克罗恩病患者的研究报道［13］，超过75%的患者是在用药治疗不足3次时出现自身抗体，ANAs阳性率为56.8%。目前仍不清楚 TNF抑制剂诱导狼疮的发生机制。TNF抑制剂可能干扰正常的细胞凋亡，导致对自身反应性T细胞和B细胞的清除率降低［14］。而且，细胞凋亡受到干扰，细胞死亡将不受调节而且具有随意性［15］。

采用TNF抑制剂治疗的患者经常会出现感染率增加［16］。8例接受依那西普治疗的类风湿性关节炎患者，每周用药2次，每次用药25 mg，连续85周后出现了金黄色葡萄球菌引起的鼻部、支气管感染或者大肠埃希菌引起的尿路感染，并且在其体内检测出抗心磷脂IgG及抗DNA抗体。接受抗生素治疗后，抗体水平降至正常［17］。研究表明，感染会导致自身免疫性疾病的发生［18］，如自身免疫性甲状腺炎、风湿热或格林-巴利综合征等［19］。

5 D青霉胺

现已发现D青霉胺与狼疮以及其他各种自身免疫性疾病有相关性，包括重症肌无力、天疱疮、类天疱疮、膜性肾小球肾炎、多肌炎及皮肌炎。以Brown Norway鼠制备D青霉胺诱导性自身免疫疾病模型，研究发现青霉胺与巨噬细胞上醛基的相互作用导致了巨噬细胞的活化［20］。实验性耗竭巨噬细胞可以显著降低发病率，表明细胞类型及其之间的可能相互作用在诱导药物性自身免疫性疾病中至关重要［21］。

6 奎尼丁

现已发现奎尼丁与自身免疫性多关节病(源于药物诱导性狼疮综合征)相关［22］。停药后再次服用奎尼丁导致自身免疫性疾病会再次复发。同时，在患者体内能够检测到抗H2A-H2B复合物及抗H3-H4复合物的抗组蛋白IgG型抗体。在1例奎尼丁诱导性低凝血酶原血症患者体内检测到了抗磷脂抗体［23］。有学者发现［24］，奎尼丁与普鲁卡因胺具有相似的作用，能够影响巨噬细胞处理凋亡小体及坏死胸腺细胞。

7 柳氮磺胺吡啶

研究显示柳氮磺胺吡啶与自身免疫性疾病相关。研究报道的2例应用柳氮磺胺吡啶患者体内出现了抗(H2A-H2B)-DNA复合物的IgG抗体［25］。一项研究报道［26］，41例采用柳氮磺胺吡啶治疗的类风湿性关节炎患者中有4例患者出现了皮疹和(或)ANAs阳性。这4例患者血清白细胞介素(interleukin，IL)10水平高于对照组类风湿性关节炎患者(未出现自身抗体或狼疮相关性症状)，但是停止服用柳氮磺胺吡啶后，其血清IL-10水平便会降低。细胞因子与药物诱导性自身免疫性疾病之间的关系仅是推测，柳氮磺胺吡啶诱导产生自身免疫性疾病的发病机制尚不清楚。

8 他汀类药物

羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂即他汀类药物，常被用于动脉粥样硬化相关性心血管事件的一级预防和二级预防。2007年的一篇综述回顾了28例他汀类药物相关性免疫反应［27］。其中10例为系统性红斑狼疮，3例为亚急性皮肤红斑狼疮，还有几例为多肌炎和皮肌炎，另外有1例是天疱疮样扁平苔藓。作用机制可能是他汀类药物的细胞凋亡作用，导致核抗原的释放，而核抗原可诱发自身抗体的产生［28］。他汀类药物还可能直接作用于T细胞，改变T辅助细胞的平衡，导致出现自身抗体和临床免疫反应。值得注意的是已经有人提出他汀类药物能够用来治疗自身免疫性疾病，其依据推断是胆固醇平衡能够保护关键细胞膜结构(如脂筏)［29］。

9 小结

药物诱导性自身免疫性疾病的作用机制因药物种类不同而不同，但最终会因机体丧失对自身抗原的免疫耐受而产生自身抗体。认识原发性和药物诱导性自身免疫反应，将有助于提高对这些疾病机制的理解。建立合适的药物诱导性自身免疫性疾病的动物模型，成为研究其发病机制的有效手段。通过研究基因易感性及环境激发因素，有助于预测以及预防严重不良反应的发生。

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