化疗与血糖升高的研究进展

姚 兰(综述)，徐 勇(审校)

(1.宜宾市第二人民医院内分泌科，四川宜宾644000;2.泸州医学院附属医院内分泌科，四川泸州646000)

近年来，恶性肿瘤发病率逐年增高，其中营养不良的发生率为3%～8%，营养问题受到医师的关注［1］。同时临床工作中因血糖升高而要求会诊的恶性肿瘤患者很多，特别是恶性肿瘤化疗期间，随着化疗周期的延长，有越来越多的患者出现空腹血糖升高，其中部分患者被诊断为糖尿病，血糖升高及有糖尿病的恶性肿瘤患者有更高的病死率和肿瘤复发率，而控制血糖则可改善临床结局［2，3］。化疗诱发糖尿病常常起病隐匿，无明显口干、多饮、多尿等症状，且消瘦、体质量减轻常被误认为恶性肿瘤本身消耗所致，患者常合并感染也考虑为化疗后机体免疫功能低下所致而忽略了糖尿病的可能。在此就化疗与血糖升高之间关系的研究进展予以综述。

1 化疗药物引起胰岛功能受损

1997年Dispenzieri等［4］首次发表化疗诱发1型糖尿病个案报道，随后化疗药物对恶性肿瘤患者血糖代谢的影响越来越引起人们的关注。国内学者张俊吉等［5］报道了375例卵巢癌化疗后32例空腹血糖升高，平均6.8 mmol/L(化疗前空腹血糖平均4.9 mmol/L)，占同期化疗的 8.5%;32例中明确诊断为糖尿病14例，糖耐量受损9例，一过性血糖升高9例。Nan等［2］在对头颈部癌化疗时发现5%的患者发生糖尿病，甚至有患者出现高渗性昏迷。Hickish等［6］报道乳腺癌新辅助化疗后胰岛素分泌受损导致血糖升高。国外已发现阿糖胞苷和门冬酰胺酶可以降低胰岛对胰岛素的反应［7］。顺铂显著降低糖耐量，这可能与胰岛反应受损有关。Burtness等［8］证实顺铂引起血糖升高与胰岛分泌不足有关，铂类对胰岛B细胞的直接损害，可引起胰腺炎或引起生长抑素和一氧化氮水平升高，抑制胰岛素的合成及分泌，从而影响血糖代谢。王朝华等［9］实验提示，顺铂可引起胰高血糖素升高，胰高血糖素的升高可能是引起血糖升高的机制之一，这有待进一步研究证实。紫杉类的作用靶点在微管和微丝系统，治疗肿瘤的同时也抑制胰岛素颗粒的排泌与释放，引起血糖升高［10］，同为植物类抗肿瘤药的长春新碱引起血糖升高的机制与紫杉醇类似。王朝华等［9］证实紫杉醇也可引起胰高血糖素的升高。Chala等［11］的实验说明，无糖尿病背景也无肝转移的Ⅳ期乳腺癌患者化疗后血中胰岛素水平有明显下降，化疗前体质量指数与血小板源性生长因子明显呈正相关，血管内皮生长因子与腰围呈负相关，化疗后两种相关系数均减低，说明化疗药物直接干预体内细胞因子的分泌及胰岛细胞胰岛素的分泌，提示化疗药物引起相关的胰岛素抵抗。Ma等［12］的研究还提示，化疗药物可能通过改变内分泌轴影响激素转运、结合和信号转导，从而导致代谢异常。Hotta等［13］报道，Ⅲ期结直肠癌患者化疗3个疗程后出现糖耐量异常，其他临床观察也发现高血糖多发生于多疗程大剂量化疗后［14，15］，说明化疗药物对胰岛功能的毒性具有累积效应。戴月娣等［16］在对胰腺癌化疗后1周进行血糖分析时发现血糖水平也有升高，且多在化疗结束时血糖水平最高，以后随时间的推移逐渐降低，约第5天降至化疗前水平，约有30.4%(7/23)合并糖尿病患者化疗后血糖＞16.7 mmol/L，有发生酮症酸中毒的可能。腹腔化疗时药物直接作用于腹腔可以损害胰腺，提示临床应用静脉联合腹腔化疗时出现血糖异常的风险更大。Ghavamzadeh等［17］研究提示在拟行骨髓移植的46例肿瘤患者进行大剂量化学药物治疗后，并没有观察到胰岛B细胞出现明显的功能损害，提示化疗药物诱发糖尿病不单单是对胰岛B细胞的损害，而是综合因素所致。

2 机体功能异常引起血糖升高

恶性肿瘤患者能量代谢异常表现在机体组织对胰岛素耐受，尽管循环中胰岛素和葡萄糖水平正常，但患者口服或静脉滴注葡萄糖后出现血糖升高和血糖清除延缓。葡萄糖耐受性差，表明机体组织对胰岛的敏感性降低，胰岛素对外源性葡萄糖刺激的分泌反应损害，导致葡萄糖的控制率下降并增加了脂肪和蛋白质相关的糖异生，提示恶性肿瘤自身代谢特点与糖尿病发生具有相关性。已往研究表明，肿瘤细胞可以直接破坏胰岛细胞，并能分泌异位激素(如胰高血糖素等)，使葡萄糖利用下降或机体对胰岛素敏感性降低。此外，肿瘤细胞可以分泌细胞因子(如肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等)影响肝脏糖代谢。有研究证实恶性肿瘤与2型糖尿病可能有共同发病机制，都与免疫失调、核因子κB等机制有关，且都存在高体质量指数、摄入多、活动少等危险因素。

化疗药物导致肝功能异常，影响肝脏对葡萄糖的摄取及肝糖原的生成，肝糖原的合成能力减弱，肝糖原储存减少，糖异生减弱。同时有些化疗药物抑制葡萄糖酵解过程中已糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的活性，使葡萄糖消耗减少，导致肝脏对进餐后高血糖及空腹时低血糖的调节作用减弱，且在应用葡萄糖保肝输液时可使胰岛素分泌缺陷加重，出现血糖升高。化疗过程中常伴有低血钾等电解质紊乱，原因之一是:铂类药物对肾小管重吸收功能的损害导致低钾、低镁血症的发生，这进一步加重糖耐量异常，导致高血糖发生。同时纠正电解质紊乱所采取的大量静脉补液而有过多葡萄糖摄入，对胰岛功能有较大损害。肾脏功能受损还可引起胰岛素在肾脏中灭活减弱，以及胰岛素受体不敏感从而影响糖代谢。这些因素均能导致血糖的升高，甚至转为2型糖尿病。

老年人恶性肿瘤发病率增高，而糖尿病在40岁以后发病也呈增高趋势，说明对于这两种疾病而言，年龄都是高危因素之一。老年人糖耐量普遍低下，故有些患者可能化疗前已存在糖耐量低下，化疗中患者进食高能量饮食，输注大量葡萄糖，可能促使具有潜在糖耐量异常的患者变为显性糖尿病患者。

3 其他辅助药物引起血糖升高

化疗过程中合并使用肾上腺皮质激素、呋塞米、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等药物可使血糖升高，甚至导致继发性糖尿病。止吐治疗中常常大剂量使用糖皮质激素(如地塞米松)，还有地塞米松短时间大剂量冲击疗法用来预防紫杉类药物变态反应和水钠潴留的毒性作用，这类药物可促进糖原异生，抑制葡萄糖的氧化磷酸化，减低组织对葡萄糖的利用，导致血糖升高。同时抑制肾小管对葡萄糖的再吸收而出现尿糖，此作用大多可逆，但对隐性糖尿病者可转为显性糖尿病。国外文献报道［18］，糖耐量正常的患者在用糖皮质激素后发展为糖尿病并不常见，它与长期用药有关，且皮质类固醇诱导的糖尿病通常在停用皮质类固醇后自然消失。

4 血糖控制对肿瘤控制的作用

恶性肿瘤患者化疗时，可致糖代谢障碍而发生高血糖或使本身有胰岛功能损害的患者出现糖代谢恶化而发生糖尿病。最近研究进一步表明［19，20］，肿瘤与糖尿病这两种疾病共存时可以相互影响，使病情持续恶化。通常情况下，血糖严重升高或伴有酮症酸中毒等急性并发症者需用胰岛素。但有实验证实［21］，胰岛素具有促细胞增殖和促进血管新生的作用。肿瘤细胞膜上胰岛素样生长因子受体过表达，而胰岛素可与胰岛素样生长因子受体相结合，这引起人们长期的争论:胰岛素的应用是否会增加肿瘤的风险或使肿瘤恶化。近年来有关长效胰岛素类似物增加乳腺癌、肠癌、前列腺癌发生风险的临床回顾性研究文献的发表，更使这种疑虑有增无减。新近发表的苏格兰糖尿病流行病学研究［22］和有关人胰岛素、胰岛素类似物研究的荟萃分析以及利用制药公司的药品监察数据库的随机对照试验资料的分析，均未获胰岛素增加肿瘤风险的证据［23，24］。王彦荣等［25］研究提示，通过控制饮食或口服降糖药物血糖控制良好，肿瘤患者化疗后没有并发糖尿病。Hirsch等［26］实验证实，低剂量降糖药物二甲双胍能够诱导乳癌肿瘤干细胞死亡，与化疗药多西他赛有协同作用，提示控制血糖能增强抗癌作用。

5 展望

2006年8月美国国立癌症研究所新版的《常见不良事件评价标准》首次将化疗对恶性肿瘤患者血糖的影响和化疗对恶性肿瘤合并糖尿病患者的影响纳入了化疗毒性作用评价体系。说明化疗药物对糖代谢的影响已经引起人们的重视，但其中的分子病理机制还不甚清楚，还有化疗药物对其他升糖激素(如胰高血糖素、生长激素等)的影响以及血糖调节对肿瘤本身的影响，对这些疑难问题的解答有助于深刻理解肿瘤治疗学的内在机制，值得进一步深入研究。

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