小剂量沙利度胺联合MVAD方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究

马红玲 贺永春 山西省大同市第二人民医院 037005

随着社会的老龄化,多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的发病率逐年上升。多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增生性疾病,约占全部恶性肿瘤的1%、血液恶性肿瘤的10%。因患者年龄大、缓解率低、难治或复发耐药,因此对M M患者治疗方案的选择困扰着临床医生。我院自2007年开始尝试应用小剂量沙利度胺联合MVAD方案治疗M M,并对其进行适当改进,现将其疗效及安全性报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 21例M M患者均符合国内MM的诊断标准[1]。其中男 13例,女9例,年龄 43～75岁,中位年龄59岁;ⅢA期18例,ⅢB期3例;IgA型6例,IgG型12例,轻链型3例。其中初治患者16例,复发或难治患者5例,骨髓中各期浆细胞占19%～68%;M蛋白定量IgG型55.6(36.5～81)g/L,IgA型76.5g/L,3例轻链型24h尿蛋白定量为2.62g、4.7g、14.1g。复发或难治患者曾使用的方案包括MP、M2、EP、CEVAD 等,疗程1～ 8(中位数 5)。9例存在多部位的骨质破坏,3例存在肋骨或椎骨的病理性骨折。

1.2 治疗方法 治疗组12例采用小剂量沙利度胺联合MVAD方案,沙利度胺起始剂量50mg/d,每晚口服,1周后增加到 100mg/d,2周后增加到 200mg/d,维持半年。MVAD方案如下:马法兰6mg第1～7天口服;长春新碱2mg/d第1天静滴;阿霉素10mg/m2第 1～4天静滴;地塞米松40mg/d第1～4天、第9～12天、第17～20天静注,每28～35天重复。对照组9例用传统方案治疗,其中2例采用MP方案(马法兰、强的松),3例采用M2方案(卡氮芥、环磷酰胺、马法兰、强的松、长春新碱),4例采用 VAD方案(长春新碱、阿霉素、地塞米松)。2组均化疗3个疗程。

1.3 疗效判断与随访 治疗前、后观察血常规、血沉、血清M 蛋白、蛋白电泳,肝肾功能、24h尿蛋白定量、心电图、常规头颅、胸部、骨盆X线摄片、骨髓涂片及活检,同时观察临床变化。疗效判断参照 EBMT/ABM TR标准[2],完全缓解(CR):免疫固定电泳阴性,骨髓浆细胞小于5%,软组织浆细胞瘤消失;部分缓解(PR):血中M 蛋白下降50%;微小缓解(MCR):血中M 蛋白下降 25%;疾病稳定(SD):血中M 蛋白下降不到25%。所有患者随访至2009年12月,中位随访时间为10(3～30)个月,其中初治患者的中位随访时间为11(3～19)个月。

2 结果

治疗3个疗程后,治疗组CR(6/12),PR(2/12),MCR(2/12),SD(2/12),总有效率83.3%(10/12);对照组CR(2/9),PR(1/9),MCR(2/9),SD(4/9),总有效率 55.6%(5/9);2组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。血液学毒副作用主要为骨髓抑制,骨髓抑制发生率为33.3%(7/21),主要表现为白细胞、血小板减少,一般发生在化疗后7～14d。予升白细胞、输血小板等治疗后好转。合并感染者8例(38.1%),感染以肺部为最多见,2例患者均因化疗无效,感染未能控制而死亡。非血液学毒性反应:21例患者均未出现严重的毒副反应,使用沙利度胺时,只有1例患者出现荨麻疹及严重水肿,减药后好转。均出现不同程度的便秘和嗜睡,3例患者(14.3%)出现肝、肾功能损害及皮疹,2例出现轻度周围神经炎,上述副作用经对症治疗或停药后改善。

3 讨论

最新的研究发现,血管新生在M M的发病机制中具有重要作用,并与疾病的进展及预后密切相关[3],因而抗血管生成作为一种新的治疗策略开始应用于MM的治疗中。1999年Singhal等[3]首先报道用沙利度胺治疗复发性及难治性MM获得了比较满意的疗效。沙利度胺作为一种抗血管生成药,其抗肿瘤机制有以下几方面:抑制骨髓细胞产生血管内皮生长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子-2(BFGF-2)的活性和骨髓血管新生;抑制骨髓瘤细胞或骨髓基质细胞间的黏附,改变肿瘤细胞的生长、生存和耐药,抑制促骨髓瘤细胞生长和生存的细胞因子(IL-6、IL-1β、IL-10、TNF-α)的分泌或降低其生物活性;激活NK细胞,使其发挥免疫调节作用。

沙利度胺治疗MM的剂量和用法尚未统一。国外推荐剂量为200～800mg/d,起效时间为 4～12周。但沙利度胺治疗MM的最适剂量尚有待确定。Palumbo等[4,5]报道低剂量沙利度胺(5～200mg/d)治疗,获得相似的疗效,不良反应轻微。Johnston[6]等认为使用小剂量沙利度胺(100～300mg/d,平均175mg/d)获得的有效率与大剂量无明显差别,但患者能更好耐受。笔者使用的剂量为200mg/d,既避免了高剂量带来的不良反应,又取得了显著疗效。

VAD与传统MP方案相比,具有效率更高、起效更快以及不影响干细胞的动员等优点,从20世纪80年代开始成为MM的首选治疗方案。本研究提示,在VAD的基础上加用马法兰联合小剂量沙利度胺,在未显著增加毒性的前提下可使疗效显著提高。但限于病例数较少、随访时间较短,上述结果以及方案的远期疗效都还有待进一步观察和证实。

1 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准〔M〕.第2版.北京:科学出版社,1998:373-374.

2 Durie BGM,Harousseall JL,Miguel J,et al.International uniform response cri-teria for multiple myeloma〔J〕.Leukemia,2006,20(6);1467-1473.

3 Singhal S,Mehta J,Desikan R,et al.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple-myeloma〔J〕.N Engl J Med,1999,341(21):1565-1571.

4 Palumbo A,Ciaccone L,Bertola A,et al.Low-dose thalidomide plus dexzmethasone is an effective salvage thetspy for advanced myeloma〔J〕.Hematologica,2001,86(4):399.

5 Lelen X,Magro L,Fawaz A,etal.Efficacy of a low dose of thalidomidein advanced multiple mueloma〔J〕.Blood,2002,100(4):1519.

6 Johnston RE,Abdalla SH.Thalidomide in low dose is effective fo r the treatment of resistant or relapsed multiple myeloma and fo r plasma cell leukaemia〔 J〕.Leuk Lymphoma,2002,43(2):351-354.