金钱草抑制结石相关问题的探讨

王绪江(综述)，李宝兴(审校)

(1．汕头大学医学院，广东 汕头515041;2．深圳市第七人民医院泌尿外科，广东深圳518081)

随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，结石发病率有所上升，目前还没有较好的预防结石复发的方法，手术虽可取净结石，但是患者痛苦大，费用较高。病因未除，结石复发的危险因素依然存在，结石病因治疗及预防极其重要。中医治疗泌尿系结石有悠久的历史，疗法多，也受到患者的认可。尿路结石属中医学“淋证”、“石淋”、“血淋”、“腰痛”等范畴。近年随着中药研究的深入，中药治疗结石也进入了新的时期。

金钱草是中药排石方中核心药物，具有有效的溶石作用，不论在宏观还是微观方面，是目前研究较多的一味中药，但更侧重于体外研究。李兆华［1］曾把两块重量相等、性质相同的结石分别放入金钱草煎剂和蒸馏水中，约1个月后，在金钱草煎剂中的结石化为砂粒，而在蒸馏水中的结石则不变。金钱草来源于报春花科珍珠菜属植物过路黄，味甘、淡，性凉;归肝、肾、膀胱经。主要产于四川、江西、江苏、广东、广西等，产地不同，临床应用也有各自的特点。广金钱草对泌尿系结石的治疗效果较好。广金钱草为豆科山蚂蝗属植物金钱草地上部分，主产于广东、广西等省，具有清热除湿、利尿通淋的作用;用于热淋、砂淋、石淋、小便涩痛、水肿尿少、黄疸尿赤、尿路结石等［2］;其成分主要含有黄酮、生物碱、酚类、鞣质、多糖等，此外，还含有挥发性成分、皂苷、有机酸等。

结石病因复杂，与环境、地域、饮食结构、泌尿系感染、代谢异常等多种因素有关。其形成也是多种机制介导的过程。结石成分多种多样，尿液中存在的多种化学物质相互作用、相互影响，很难用一种学说解释。目前比较公认的几个学说:肾钙化斑学说、晶体的过饱和沉积学说、浓度依赖性沉积学说、促进物/抑制物失衡学说、免疫损伤学说等。过饱和是结石形成的必要条件［3］。而金钱草作用机制复杂，可从多个环节抑制结石形成。

1 抗炎

Randall斑与结石形成有重要关系，其形成机制与骨桥蛋白、巨噬细胞的浸润等有关。骨桥蛋白是一种酸性糖蛋白，有多个与钙离子结合的位点，其受磷酸化/脱磷酸化影响，磷酸化的骨桥蛋白可促进成核生长，反之则对上述过程影响很小［4］。研究表明草酸钙结石表面有机质沉着，主要是Tamm-Harsefall(TH)蛋白和骨桥蛋白［5］，这些糖蛋白是巨噬细胞的趋化因子。取肾结石组织行免疫组化发现，结石晶体周围夹杂着大量巨噬细胞和多核巨细胞［6］。巨噬细胞在结石形成过程中可能起到一定的作用，炎症可能参与结石的形成。广金钱草提取物黄酮类化合物体外对活化的巨噬细胞产生的一氧化氮有一定的影响，能显著降低脂多糖诱导的巨噬细胞培养液中一氧化氮的浓度，同时不影响细胞成活率［7］。研究表明，金钱草能显著减低血管通透性，减少炎性渗出，从而对炎症具有抑制作用［8］。通过抗炎，可防治组织水肿，维持正常的组织结构，防治结石形成。近来研究还发现，金钱草对金黄色葡萄球菌、厌氧菌亦有抑制作用［9］。

2 肾保护作用

高浓度的草酸尿可造成肾小管上皮细胞损伤，最终将造成细胞坏死或脱落，暴露基底膜，磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)暴露，膜对称性丧失等造成晶体附着，促进结石形成［10］。细胞受损后，酸性磷脂(如PS)会从胞质侧通过侧向运动移至细胞膜外侧［11］。随着外翻的PS增加，可促进一水草酸钙(calcium oxalate monohydrate，COM)晶体黏附，且黏附的COM晶体量与细胞膜表面PS浓度呈正相关［12］。Verkoelen［13］认为处在损伤修复中的细胞均有透明质酸的表达，透明质酸是细胞的主要黏附分子，一般正常细胞不表达透明质酸。赵卫国等［14］曾研究金芪降纤保肝颗粒对大鼠肝纤维化治疗作用，实验中模型组的透明质酸明显高于空白组和治疗组。金钱草能否减少透明质酸的表达值得进一步研究。高草酸尿是尿路结石形成的危险因素之一，而金钱草可保护肾脏，减少高草酸尿等对肾脏的损害。实验表明，乙二醇诱石过程可导致肾脏发生一系列超微结构和病理学改变，初期表现为近曲小管细胞大量细胞器脱落、崩解，一些膜性囊状小体和电子致密小体排入管腔，后期肾小管细胞发生变性坏死，管腔内出现晶体及微结石［15］。而王涌泉等［16］通过实验表明，广金钱草可有效地抑制乙二醇诱石过程所引起的肾损害，说明在体内有保护肾组织细胞的作用，这种保护作用的机制可能是通过其有效成分抑制羟乙酸和乙醛酸向草酸的转化，从而使草酸的形成减少。

3 利尿和抑制结晶形成

结石的形成经历了过饱和、成核、生长、聚集等一系列的过程，过饱和是结石形成的化学驱动力，然而原尿经过肾脏的浓缩作用，尿液成分大部分是饱和的。金钱草具有利尿通淋作用，其醇提液可使尿量增多，输尿管蠕动频率增加，输尿管上段腔内压力升高［17］。中药可减少肾集合系统草酸钙结晶的形成和堆积，且结晶疏散，易于从尿中排出。邵绍丰等［18］通过大鼠肾结石模型实验证实金钱草、石韦等中药可增加尿中草酸钙结晶的排泄，减少肾结石模型大鼠肾内集合系统草酸钙结晶的形成和堆积，同时还可减少肾组织草酸的含量，具体的机制还有待于进一步的研究。邓芳等［19］人进行体外化学模拟表明，复方金钱草颗粒的有效成分(如黄酮、多糖、生物碱及皂苷)具有羧基、羟基、羰基或氧杂环等基团，可以与Ca2+形成可溶性络合物，而且还能以疏水、静电等方式形成分子络合物，减小Ca2+与C2O42－的络合能力，可不同程度增加了草酸钙(calcium oxalate，CaOxa)亚稳溶液中的可溶性钙离子浓度，同时，使COM晶体生长抑制指数增大，这均有利于减少草酸钙沉积，利于防治结石形成，而且这种抑制作用和复方金钱草剂量呈线性关系(正相关)。王萍等［20］以正常人的尿液为模拟体系，向其中加入不同浓度的金钱草提取液，扫描电子显微镜图像下可见六边形晶体的生长消失，四方锥形的晶体尺寸逐渐变小，进一步证明了金钱草对草酸钙结石有抑制作用。金钱草提取主要成分三萜醇配糖体，动物试验表明，三萜醇配糖体通过增加尿量和尿枸橼酸盐的排泌、减少尿钙和尿草酸的排泄，能有效地抑制大鼠草酸钙尿石形成［21］。

4 调节pH

一般认为酸性环境可促进结石形成，特别是尿酸结石。而正常尿液的pH多呈弱酸性，平均pH为6．0，尿液的酸碱性在很大程度上受饮食种类、药物及疾病的影响。结石患者一般建议口服枸橼酸氢钾纳来调节尿液pH，预防结石形成。而金钱草使尿液pH偏酸性，在促进草酸钙晶体的溶解的同时是否增加尿酸结石的形成。这和常规治疗是否相违背?研究表明金钱草能够降低小鼠的血清尿酸水平，可能与抑制黄嘌呤氧化酶有关［22］，对尿酸的影响文献报道很少，对于能否促进尿酸的排泄及尿酸结晶的形成，有待于进一步研究。低pH值的发展与潜在尿酸结石形成有三个机制:过度饮食中酸吸收或内源性酸产生，由于体内强大的酸碱缓冲系统，并不足以产生低pH值;铵离子的排出减少，两者联合可促进尿酸盐形成尿酸沉淀;抑制物减少和促进物增加也是必不可少的［23］。有文献报道，乙二醇在体内经过一系列酶的作用可转变成草酸，其中一种酶就是黄嘌呤氧化酶［24］。小鼠用乙二醇灌注后，尿中草酸排泄增加，给予金钱草后，草酸排泄减少。有学者曾做过这样一个实验:用不同pH(5、6、7)的尿液来孵育COM晶体，使晶体表面包被一层蛋白质分子，观察这些包被晶体与损伤的鼠髓质内层集合管细胞的黏附作用，结果:pH大的尿液，晶体与细胞的黏附量均很小;反之变大。尿蛋白在pH＞6时带负电荷，损伤的细胞表面也带负电荷，电荷排斥作用抑制了包被晶体与损伤细胞表面的黏附，导致黏附的COM晶体量减少［25］。

5 抗氧化

近来研究发现结石患者血浆中抗氧化物质明显减少，可能与内源性的氧化损伤有关。实验证明，高浓度的草酸和草酸钙均可对肾小管上皮细胞造成损害，其损害可诱发炎性反应，进一步促进结石的形成，目前认为其损害的机制为脂质过氧化［26］。当上皮受到损害，不仅为晶体的异质成核提供了有效位点，还增强了矿物与细胞膜的黏附，增加了结石形成的危险。黄酮是金钱草提取物的主要成分，黄酮具有酚羟基结构，可终止自由基的链式反应，主要是通过与自由基结合形成半酮式自由基结构来实现的［27］。黄酮类物质还可通过形成氢键达到稳定并降低自由基活性的目的，同时酚羟基结构还可与Fe2+和Cu2+等微量元素结合，阻止羟自由基的产生，可以说金钱草对自由基引起的氧化损伤有保护作用，具有良好的清除羟自由基、超氧自由基及抗脂质过氧化作用，抑制羟自由基对DNA氧化损伤作用［28］。

总之，体外研究表明金钱草对结石形成的多个环节有较好的抑制作用，可以说是一种较理想的溶石防石药，但是在人体这个特殊的环境内能否发挥这些作用还需要进一步的研究。中药治疗结石的临床研究很多，但更多注重排石效果，更深入的探索不多。目前中药研究已深入到分子水平，在不久的将来，中药将在结石的治疗预防中发挥更重要的作用。

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