暴发性心肌炎的治疗进展

郑慧芬（综述），文飞球，张 蔚（审校）

（1.深圳市人民医院儿科，广东 深圳 518020;2.深圳市儿童医院，广东 深圳 518035）

心肌炎多由病毒感染引起，少数亦可由其他微生物、全身疾病、药物、毒物等引起。20世纪50～90年代，分子生物学及血清学证实心肌炎发生主要与柯萨奇B病毒感染有关;90年代后期，心肌炎患者心肌活检显示腺病毒感染居多;近5年来，病毒谱又发生了转移，开始以细小病毒B19和其他病毒居多，如6型人疱疹病毒、乙型肝炎病毒［1］。病毒种类、宿主的遗传易感性和免疫系统的多样性决定了心肌炎临床表现的多样性［2］。心肌炎轻者可无临床表现，重者可发生心室收缩功能异常，甚至死亡。既往无心脏病史，突发严重急性心力衰竭，超声证实存在左心室功能失调，近期有病毒感染史即为暴发性心肌炎（fulminant myocarditis，FM）［3］。FM病情进展迅速，来势凶猛，但它具有自限性，如能及早给予有效治疗，患者多能痊愈，否则将快速死亡。现就FM近年的治疗进展综述如下。

1 一般对症支持治疗

FM时需绝对卧床休息，给予吸氧，进行营养心肌治疗。1，6-二磷酸果糖为葡萄糖代谢过程中的中间产物，它可以激活细胞膜上的磷酸果糖激酶，增加细胞内三磷酸腺苷的浓度，促进钾离子内流，恢复细胞极化状态，抑制氧自由基和组胺释放，有益于心肌缺血缺氧状态下的细胞能量代谢和对葡萄糖的利用，促进受损细胞修复。现常用1，6-二磷酸果糖100～250 mg/（kg·d）静脉滴注，疗程 10～14 d。氧自由基参与心肌炎的发病过程，维生素C是目前最常用的氧自由基清除剂，大剂量维生素C可保护心肌细胞、增加心肌收缩力、降低毛细血管通透性、减轻心肌细胞水肿。对小鼠实验性自身免疫性心肌炎的研究显示［4］，维生素C可减少心肌内炎细胞浸润和心肌钙化，丙种球蛋白和维生素C通过减少心肌病理损害和抑制肿瘤坏死因子α产生对心肌发挥保护和治疗作用。两者联用可以刺激免疫反应，增加IgG在心肌内沉积。维生素C常用量为100～200 mg/（kg·d），静脉滴注，疗程2～3 周。

FM出现心功能不全及心律失常时则需予以强心、利尿及抗心律失常治疗。标准抗心力衰竭治疗包括正性肌力药物、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ-受体阻滞剂、利尿剂和β受体阻滞剂。地高辛对心肌炎有一定益处，但也有潜在风险。它可改善心力衰竭症状，但心肌炎急性期使用时可增加细胞因子产生，使细胞内钙离子浓度增加，诱发或加重心律失常，故FM时不常规使用，必须用时一般也不使用负荷量，可直接使用维持量。多巴胺、多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制剂在强心同时还可降低心脏负荷，故心功能不全时使用。卡托普利在患儿血压正常、能口服药物时尽早使用，它虽然能减轻心肌损害，提高生存率的作用，但有剂量依赖性，故应尽早予最大耐受量。利尿剂可减少循环血量，减轻心脏负担，襻利尿剂效不佳时可联用噻嗪类利尿剂或盐皮质激素受体拮抗剂。β受体阻滞剂抑制交感神经系统活性，扩张周围血管，减轻心肌耗氧量，且可抗心律失常，减少心脏性猝死，常用药物有美托洛尔和普奈洛尔。处理诱因和病因后（如心律失常持续存在）则应使用抗心律失常药物。阵发性室上性心动过速可选用普罗帕酮、洋地黄类药物治疗，其中洋地黄类药物是治疗婴儿阵发性室上性心动过速的首选药物。阵发性室性心动过速首选利多卡因，也可予乙胺碘呋酮、索他洛尔进行治疗，但如果出现严重血流动力学障碍则必须立即行直流电转复。乙胺碘呋酮是近年来循证医学证实有效的药物，它可用于各种器质性心脏病和（或）心功能不全患者的心房颤动、室性心动过速和心室颤动的防治。病态窦房结综合征心率缓慢时可用阿托品或异丙肾上腺素进行治疗［5］。合并房室传导阻滞时可早期使用肾上腺皮质激素，疗程为7～10 d，开始3 d剂量应加大。FM时常出现急性心力衰竭，心肌细胞发生凋亡，左西孟坦是一种新型的钙敏感性正性肌力药，具有抗细胞凋亡作用。小鼠模型感染柯萨奇病毒后发生心肌炎，使用左西孟坦治疗能改善左心室功能，抑制心肌细胞凋亡。因此，病毒性心肌炎出现急性心力衰竭时可使用左西孟旦进行治疗［6］。

2 抗病毒治疗

心肌炎的发生与病毒感染有关，其造成心肌损伤可能与三种发病机制有关:①病毒感染和复制直接导致心肌损伤;②免疫反应;③生化机制。在心肌炎急性期，抗病毒是治疗关键，应早期使用抗病毒药物。利巴韦林是人工合成的核苷类似物，具有广谱抗RNA和DNA病毒的作用，一般用量为10～15 mg/（kg·d），静脉滴注，疗程5～7 d。但也有观点认为多数患儿不必使用抗病毒药，因发病后1～2周内病毒已停止复制，以后的心肌病变系自身免疫反应所致，病毒性心肌炎患儿出现症状已在病毒感染1周以后，故无必要使用抗病毒药。干扰素能抑制病毒复制，减轻炎性反应和心肌损害。干扰素α具有广谱抗病毒能力，对免疫活性细胞有调节作用。活检证实有肠道病毒感染时使用干扰素治疗有益［7］。干扰素α每日1支，肌内注射，5～10 d为1个疗程，病情需要可再用1～2个疗程。

3 免疫调节及抑制治疗

心肌炎的发病多有免疫因素参与，丙种球蛋白不仅可提供特异性的病毒抗体或抗毒素，迅速清除心肌病毒感染，而且可调节免疫反应，阻断自身免疫过程，减轻心肌炎性病变。大剂量丙种球蛋白使用后临床症状会显著改善，心肌酶和心功能明显好转。研究表明，腺病毒和细小病毒B19感染后静脉使用丙种球蛋白及结合传统治疗可清除病毒［8］。尸检标本研究显示，扩张性心肌病患者有细小病毒B19感染后使用丙种球蛋白可明显减少病毒载量，改善心功能［9］。与传统治疗相比，使用静脉丙种球蛋白2 g/kg后治疗组儿童病死率明显降低［10］。目前虽无随机双盲对照研究证实丙种球蛋白对儿童心肌炎的有效性，但丙种球蛋白在儿童心肌炎中已成为常规治疗。丙种球蛋白常用量为2 g/（kg·d），连用1～2 d或400 mg/（kg·d），疗程3～5 d，静脉滴注。成人病例报道亦显示大剂量丙种球蛋白（70 g/d）治疗FM有效［11］。

免疫抑制剂可能对全身性疾病相关的心肌炎或自身免疫性心肌炎患者有利，而对病毒性心肌炎患者可能会增加病毒复制、加重心肌损伤。在治疗病毒性心肌炎时，要保持免疫系统清除病毒和抑制免疫系统过度反应间平衡。这也是免疫抑制治疗心肌炎结果不同的原因，与治疗时间、感染病毒及患者的遗传素质均有关系。一项儿童随机安慰剂对照试验发现免疫抑制剂有效，可使人类白细胞抗原上调［12］。肾上腺皮质激素可显著减轻心肌病理改变，降低心肌细胞坏死率，降低外周血心肌肌钙蛋白I和肌酸激酶同工酶水平及降低外周血抗心磷脂抗体，从而减轻心肌炎症及坏死，保护心肌细胞，维护心肌结构与功能完整。肾上腺皮质激素多用于重症病例，尤对心源性休克和严重心律失常等有特殊疗效，对晚期重症心力衰竭其他治疗无效时可考虑应用。急性危重期可先静脉滴注氢化可的松或地塞米松，或用甲泼尼龙冲击疗法静脉滴注，连用3 d后逐渐减量，症状缓解后改口服泼尼松维持，疗程2～4周。Chau等［13］对8例活检证实的FM使用甲泼尼龙冲击治疗，连用3 d，其中7例加用丙种球蛋白，这些患者发病2～3周后心功能恢复，故认为活检证实的FM在急性期使用免疫抑制剂和积极的血流动力学支持可行，且预后较好。

T淋巴细胞的聚集和激活在急性暴发性淋巴细胞性心肌炎免疫介导的心肌损伤中发挥重要作用，抗胸腺球蛋白治疗暴发性淋巴细胞性心肌炎时作用迅速，可使循环中胸腺依赖性 T细胞明显减少。Manins等［14］对5例活检证实的暴发性淋巴细胞性心肌炎除常用治疗外加用抗胸腺球蛋白进行治疗，初始剂量10 mg/（kg·d），连用2～4 d，使 T淋巴细胞CD3绝对计数＜100×106/L，5例患者血流动力学均在24 d内明显改善，快速恢复室性节律，3 d恢复正常心功能，5 d内停用支持治疗，预后好且不良反应少。因临床反应与心肌细胞内淋巴细胞数量和心肌坏死有关，故抗胸腺球蛋白治疗应个体化。

4 机械循环支持治疗

FM的典型特征是严重而又快速的血流动力学异常改变，具有潜在致命性，因其可快速进入心源性休克阶段，故机械循环支持是它的一个重要治疗部分。FM常规治疗无效时需尽早机械循环支持，必要时还需适时更换机械循环支持模式，以帮助患者度过急性期，改善预后。患者有较好的治疗效果和长期预后归功于机械循环支持的早期使用［15］。使用机械循环支持指征为:难治性低血压、心指数＜2 L/（min·m2）、高心脏充盈压（中心静脉压大于10～12 mm Hg和肺毛细血管楔压 ＞15～18 mm Hg）和高乳酸血症（＞2 mmol/L）。

4.1 体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）ECMO是一种循环呼吸辅助系统，它使用一路管道将体内血液引流至储血罐，然后由机械泵将血泵入氧合器，经膜肺将血液氧合、排出CO2并加温后再通过另一路管道回输体内。ECMO可以对呼吸或循环衰竭患者进行有效支持，使心肺得到充分休息，为肺功能和心功能恢复创造条件，现已广泛用于小儿。Mani等［16］对8例使用ECMO的FM儿童进行观察，发现儿童FM时使用ECMO有助于心脏功能恢复，预后多良好，在出现心血管功能衰竭前使用ECMO可提高幸存率。Taoka等［17］报道1例6岁女孩出现感冒症状后不久发生室性心动过速、Ⅲ度房室传导阻滞、射血分数降低至20%，使用ECMO后24 h心功能即改善，心律失常消失。ECMO使用简便，存在双室支持作用，治疗FM并休克时首选，但因其使用时间过久易致出血、梗死或继发感染等并发症，故仅适用于短期、急性期使用，长期使用则需心室辅助装置。

4.2 心室辅助装置 心脏辅助装置是将心室内的一部分血液引流到辅助装置中，通过机械动力重新注入主动脉，从而取代一部分心室的泵血功能。其中左心室辅助装置最常用，使用它可治疗心力衰竭，亦可作为心功能恢复及心脏移植的过渡。FM时单纯左心室功能障碍可用左心室辅助装置进行治疗，如同时存在右心室功能障碍则可联用左心室辅助装置和ECMO进行治疗［18］。此外，双室辅助支持亦是FM出现难治性心源性休克的有效治疗方法［19］。

4.3 其他机械循环支持模式及不同模式的转换FM治疗过程中，有时需根据病情需要适时更换机械循环支持模式。主动脉内球囊反搏通过动脉系统在左锁骨下动脉远端和肾动脉开口近端的降主动脉内置入一根装有气囊的导管，导管的远端连接反搏仪。在心脏舒张期气囊充气，收缩期气囊排气，从而起到辅助心脏泵的作用，使被抑制或缺血的心肌重新恢复功能。它可用于治疗FM，早期使用可完全恢复心脏功能［20］。但如果使用主动脉内球囊反搏不足以支持循环，改为经皮心肺支持则可有效治疗FM。经皮心肺支持通过经皮穿刺方法建立管路，用氧合器对红细胞进行氧合，替代肺的功能;用离心泵产生循环动力，替代左心室的收缩功能，以帮助患者度过危险期。Jaroszewski等［21］对 1例 FM 患者起初使用ECMO，后改用双室辅助装置，104 d后撤离机械循环支持。Unosawa等［22］报道1例65岁老人发生 FM，使用经皮心肺支持5 d后心脏功能不恢复，后改为左心室辅助装置，11 d后成功撤离心室辅助装置。总之，循环辅助短期可用经皮心肺支持，长期则需使用心室辅助装置。近年来利用心脏起搏技术进行心脏再同步治疗不仅可提供房室顺序起搏，而且可显著改善双心室收缩不同步，增加左心室充盈量，加强心肌收缩力，提高左心室射血分数，亦可有效治疗心力衰竭［23］。

4.4 心律失常的非药物治疗 射频消融用于治疗快速性心律失常，如阵发性室上性心动过速、心房扑动、特发性室性心动过速。心脏起搏器用于治疗缓慢性心律失常，临时起搏一般＜7 d，超过2周病情仍不缓解则需考虑安置永久性起搏器。植入永久性起搏器的指征为:症状性心动过缓;反复发生的心动过缓-心动过速综合征;严重房室传导阻滞。埋藏式心脏复律除颤器是治疗恶性室性心律失常、预防心脏性猝死的首选方法。埋藏式心脏复律除颤器植入指征有:非一过性或非可逆性原因所致心室颤动/室性心动过速引起的心脏骤停复苏者，无可靠的治疗手段;反复发作的症状性室性心动过速有猝死危险，抗心律失常药物治疗无效或不可取或不能耐受的患者;有致命性室性心律失常危险的诸如长QT综合征、肥厚型心肌病等家族性或遗传性疾病［24］。

5 心脏移植

FM常需机械循环支持，对于儿童心肌炎并发难治性严重心力衰竭时心脏移植仍是最后治疗选择，不过它只占儿童心脏移植的一个极小部分。Reiss等［25］对7例FM儿童使用心室辅助装置进行循环支持，其中3例左心室辅助支持，4例双室辅助支持，平均使用163 d后4例儿童可进行心脏移植，1例左心室功能完全恢复，1例死于多脏器功能衰竭，1例无法脱离机械辅助装置。

6 结语

FM起病急，病情重，进展快，表现多样，以心外症状多见，短期内出现严重心脏病变。临床上往往需结合病毒感染史、暴发心脏病变、心肌酶学、心脏彩超、心脏灌注显像的异常来进行判断。一旦确诊，应及早支持治疗，常规药物治疗无效时尽早机械循环支持。机械循环支持时ECMO是一线选择，但仅可短期使用，如需长期支持则需心室辅助装置。单纯左心室功能不良可用左心室辅助支持，如双室功能不良则用双室辅助支持。FM如能顺利度过急性期，多预后良好。

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