同型半胱氨酸与糖尿病肾病的相关性研究

关悦综述，乔虹审校

0 引言

DN是糖尿病常见而严重的微血管并发症之一，是终末期肾功能衰竭的主要原因之一，也是2型糖尿病患者发生心脑血管病变的危险因素，其病因为多种因素综合作用所致。Hcy是一种反应性血管损伤氨基酸，与DN发病及进展之间存在着相关性。研究Hcy是否作为DN的危险因素促进了疾病的发生、发展，从而为防止DN的发生和延缓其进展提出新的方法。本文就Hcy与DN的研究进展作一综述。

1 Hcy的代谢

Hcy是一类含硫氨基酸，是体内甲硫氨酸循环的中间代谢产物。甲硫氨酸在转甲基之前必须与ATP作用，生成S-腺苷甲硫氨酸(s-adenosyl methionine，SAM)。SAM在甲基转移酶的作用下，可将甲基转移给甲基受体生成S-腺苷Hcy，后者进一步脱去腺苷，生成Hcy。正常人体内有2种形式存在，一般以蛋白结合形式存在，约70%～80%，游离型很少，约1%。不论结合形式还是游离形式的Hcy，统称为总Hcy。

Hcy在体内主要通过3种途径进行代谢，①甲基化途径:Hcy接受N5-甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成甲硫氨酸，参与甲硫氨酸循环。催化此反应的是甲硫氨酸合成酶，其辅酶是维生素B12。②转硫途径:Hcy通过胱硫醚合酶催化，与丝氨酸缩合生成胱硫醚，后者进一步生成半胱氨酸和α-酮丁酸。③直接途径:Hcy由细胞内直接释放到细胞外基质中。

2 影响Hcy水平的因素

2.1 遗传因素人体胱硫醚β合成酶、N-5甲基四氢叶酸转甲基酶、甲硫氨酸合成酶、甲硫氨酸合成酶还原酶等酶的基因突变，引起酶的活性改变，从而导致高Hcy血症。

2.2 生活因素长期饮酒、过度饮用无过滤的咖啡、吸烟、高甲硫氨酸饮食等均导致清Hcy水平升高。当饮食中缺乏维生素B6、维生素B12、叶酸等B族维生素时，会引起Hcy。

2.3 药物因素一些影响B族维生素的药物可以影响Hcy浓度。卡马西平、苯妥英纳、烟酸、异烟肼、酰胺咪嗪等可使Hcy升高;叶酸、维生素B12可降低Hcy浓度［1－2］。

2.4 年龄因素40岁之前，人血浆Hcy相对稳定，但随着年龄的增长，Hcy水平呈上升趋势，尤其是70岁以上者上升趋势更明显［3］。

2.5 其他疾病因素有些临床疾病会影响Hcy代谢。如:肾功不全、甲状腺功能低下、恶性贫血、雌激素缺乏、肥胖等。

3 Hcy与DN的关系

糖尿病的病程中始终伴有胰岛素绝对或相对不足，而胰岛素作为参与合成代谢的激素，对Hcy代谢具有重要调节意义，可能导致Hcy水平改变。

DN的病变主要是毛细血管间肾小球硬化症。由于早期肾体积增大和肾小球滤过率增高，糖尿病患者Hcy水平可低于正常人，随着血管疾病的进展或肾小球滤过率(glonerular filtration rate，GFR)的下降可致Hcy水平升高。血清Hcy与糖尿病患者肾脏功能的指标呈明显相关，尿微量清蛋白水平及血清Hcy水平随DN的发生及其严重程度逐渐升高［4］。并发DN时肾功能损害影响了Hcy代谢和清蛋白排泄率，从而引起高Hcy血症［5］。多数研究认为高Hcy血症与清蛋白排泄率和DN有关，Hcy促进了2型糖尿病患者的微量清蛋白尿的进展［6］。Hcy与缺血性心脏病的发生率及微量清蛋白尿呈明显正相关性［7］。但有报道认为，高Hcy血症是DN继发的结果，糖尿病患者出现肾脏病变时，随着肾脏细胞功能的减退，尿蛋白不断的增加，从而出现Hcy代谢的异常，继而引起其血浓度的增高。

已有研究显示DN的发生发展与遗传有关。MTHFR基因突变有10余种，C677T是最常见变异之一，该位点因基因突变与2型DN有关［8－9］。因位点突变改变氨基酸排列，使MTHFR的活性和耐热性受损，从而影响Hcy的再甲基化，导致血浆总同型半胱氨酸(total homocysteine，tHcy)升高，可能是DN发生的一个遗传危险因素。

4 高Hcy血症可能致DN血管病变的发病机制

4.1 氧化应激反应氧化应激是动脉粥样硬化的一个十分有害的致病因素。氧化应激通过破坏线粒体功能障碍产生活性氧簇介导动脉粥样硬化，从而促进DN的发生发展［10］。Hcy在代谢过程中，Hcy上的自由巯基氧易发生氧化而产生活性氧，这些活性氧直接损伤血管内皮，导致内皮细胞的功能障碍。Hcy加强了低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)自身氧化，产生氧化的LDL(OX-LDL)，OXLDL能促进血管平滑肌细胞的增值，引起平滑肌细胞分泌大量的纤维蛋白以形成粥样斑块的纤维帽。Hcy还可通过特异性抑制谷胱甘肽过氧化物酶等多种抗氧化酶的活性，削弱机体抗氧化功能，引起氧化应激反应。谷兆侠等［11］的研究提示Hcy可刺激机体的氧化应激反应，其作用可能与Hcy抑制GSH的合成生成有关。

4.2 对NO的影响NO是血管内皮释放的重要生理活性物质。内皮源性的NO可与Hcy迅速结合，阻止Hcy自氧化产生H2O2。由于Hcy损伤内皮细胞，不能释放或减少释放NO，从而不能解除Hcy的毒性，造成内皮细胞损伤的恶性循环，增加血NO浓度可降低血总Hcy水平［12］。

4.3 炎症反应研究显示，由细胞因子介导的炎症反应在动脉粥样硬化的各个阶段都起重要作用。大量的研究表明内皮炎症诱导黏附分子表达，促进包括单核细胞、T细胞在内的白细胞趋化、聚集和黏附，损伤血管内皮和管壁。白细胞介素作为一种多功能的促炎性细胞因子，既能诱导急性期蛋白的产生，又是淋巴细胞重要的激活剂，同时还能促平滑肌细胞(smooth muscle cell，SMC)增殖和血小板释放。Hcy能促进平滑肌细胞、内皮细胞、单核细胞分泌炎症因子，如:白细胞介素-8，单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1等［13］。

4.4 甲基化反应Hcy作为甲硫氨酸循环的中间代谢产物，参与甲基化反应。Hcy的蓄积造成S-腺苷Hcy的蓄积，腺苷酸存在的条件下，s-腺苷Hcy是SAM-甲基转移酶的强效抑制剂。高Hcy血症时，干扰了细胞的正常甲基化反应。

5 展望

DN患者体内Hcy等浓度升高，可能是DN发生发展的重要原因。通过抑制Hcy生成、促进Hcy代谢、对抗Hcy作用3个方面可能会干预DN的发生发展。目前增加叶酸、维生素B12取得了较好的效果。但要明确机制减缓DN的病程过程，还有很多防治工作要完成，如控制高血糖;控制高血压;限制饮食蛋白质摄入，以摄入优质蛋白为主、限盐、透析和移植等。

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