氯吡格雷停药后存在的血小板功能反跳现象

张文斌(综述)，张新霞(审校)

(广东医学院附属福田人民医院心血管内科，广东深圳518000)

目前越来越多的冠心病患者接受药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)的介入治疗。对于已植入DES的患者，最新的指南［1］推荐，如果无出血危险因素，术后应服用氯吡格雷75 mg/d至少12个月，以减少心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)的发生。但正规氯吡格雷、阿司匹林抗血小板治疗1年后，在停用氯吡格雷而发生的超晚期支架内血栓形成越来越引起人们的注意。来自英国的Daemen等［2］发现，每年约有0．6%植入药物洗脱支架的患者发生晚期或超晚期支架内血栓。除了植入支架的患者，Ho等［3］在2008年的一项回顾性研究指出:接受药物治疗的急性冠状动脉综合征患者在停用氯吡格雷后，主要MACE的发生率也有升高。

1 氯吡格雷停药后发生MACE的证据

1．1 临床证据 发生支架内血栓是临床上经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后一个相当严重的并发症，导致24%的患者再发心肌梗死或者即刻死亡，血栓形成的即刻致死率高达45%［4］。过早的终止双联抗血小板治疗(通常为PCI术后少于6个月)可能是发生超晚期支架内血栓形成的独立危险因子［5］。

多因素分析结果显示，停服抗血小板药物治疗是PCI术后病死率增加的独立预测因子。Stephenson等［6］选取了7625例服用氯吡格雷时间超过1年的急性冠状动脉综合征患者。他们在停药之前没有发生任何心血管事件。结果发现，无论是药物治疗还是植入支架的患者，在停药后90 d内死亡或近期急性冠状动脉综合征的发生率均较停药后91～180 d升高，而且差异均有统计学意义。并认为停用氯吡格雷后的第一个90 d是患者发生死亡或新发急性冠状动脉综合征的高危因素。Airoldi等［7］在观察了3021例DES术后的患者后也得到类似的结论。他们认为在植入DES后6个月，停用氯吡格雷是发生支架内血栓的一个极强的预测因子。但延长氯吡格雷的使用时间能否从中获益还不明确。

对于药物保守治疗的急性冠状动脉综合征患者，Ho等［8］在2010年的一项回顾性研究中，分析了2017例进行了双联抗血小板治疗(阿司匹林和氯吡格雷)至少1年的急性冠状动脉综合征患者，分别统计了患者在停用氯吡格雷 0～90、91～180、181～270、271～360 d后，心肌梗死或死亡的发生率。他们也发现在0～90 d内，患者急性心肌梗死或死亡的发生率最高(OR 2．74，95%CI 1．69～4．44)。并且对各个不同的亚组进行分析，也发现了相似的升高趋势。他们把这些现象归咎于氯吡格雷停药后导致的血小板功能的反跳，血小板的高反应性。

1．2 实验室证据 关于氯吡格雷突然停药后的标准化血小板功能的检测，Diehl等［9］通过阻抗法血小板聚集试验(impedance aggregometry)分析了28例植入冠状动脉支架的冠心病患者在中断氯吡格雷治疗后1、2、6、17周的ADP诱导的血小板聚集力。在与对照组比较后得出，大约有57%的患者在中断氯吡格雷治疗后2周和6周，表现出更强的血小板聚集力［ADP诱导的血小板聚集力，2周:试验组vs对照组，(83±6)U vs(67±3)U，P=0．02;6周:试验组 vs对照组，(85 ±5)U vs(67 ±3)U，P=0．01］。通过对试验组内进行比较发现，停药后2～6周，患者的血小板聚集力最强。推测血小板聚集力增强可能是植入DES后易发生超晚期支架内血栓形成的可能机制之一。Mylotte等［10］进行的一项小样本(n=32)前瞻性研究证实，植入DES并且服用阿司匹林和氯吡格雷至少1年的患者，在停用氯吡格雷1个月后，ADP和肾上腺素对血小板的活化作用明显比3个月后增强。血小板聚集力增强，必然会使MACE的发生概率增加。但是上述的结果都是通过小样本研究得出的，因此需要更大规模的研究来进一步证实其科学性。

2 血小板功能反跳的定义

“血小板功能反跳”目前尚缺乏一个明确的、科学的定义。有两个被广泛接受的解释:①停用氯吡格雷后短期内发生临床不良事件;②中断氯吡格雷治疗后，反映血小板活性或血管炎性因子的一项或多项指标均较使用氯吡格雷治疗前的基线水平升高［11］。

3 氯吡格雷停用后发生血小板功能反跳的可能机制

发生血小板功能“反跳”现象的机制，可能与抗血小板聚集能力减弱、炎性因子增多及对花生四烯酸途径诱导的血小板聚集的抑制减弱有关［11］。

3．1 抗血小板聚集和抗炎能力消失 氯吡格雷通过与血小板表面P2Y12受体不可逆结合发挥抗血小板聚集作用和抑制血管炎性因子的表达来发挥抗炎作用。Angiolillo等［12］研究了54例经历了 PCI的糖尿病患者，收集患者在PCI术后1年(期间进行二联抗血小板治疗)和停用氯吡格雷1个月后的血液标本，并运用比浊法检测ADP诱导的血小板聚集力及测定血液中超敏C反应蛋白和表面P选择素的浓度。结果发现，以上三项指标在停用氯吡格雷1个月后均较停用前升高，可能是因为失去了氯吡格雷抗血小板聚集和抗炎的作用。但由于缺少患者在服药前三者的基线水平，目前尚不能确定此结果与氯吡格雷停药后出现的反跳是一致的。而且，这项研究的结果不能推广到非糖尿病患者。众所周知，糖尿病患者血管病变更弥漫、斑块进展更快，这些都可能导致受试对象更容易发生MACE。但是，糖尿病可能是氯吡格雷停药后发生“反跳”现象的一个易患因素。故需要更大规模的研究来明确其中的关系。

3．2 对花生四烯酸途径诱导的血小板聚集的抑制减弱 有证据表明氯吡格雷能影响花生四烯酸-血栓素A2-环氧化酶这条激活血小板的途径，因此能增强阿司匹林抗血小板聚集的能力［13］。Hobson 等［14］观察发现，通过血栓弹性描记法(thrombelastography)检测出的对阿司匹林“无反应”的患者，在加服氯吡格雷后，对花生四烯酸诱导的血小板活化作用明显减弱。Angiolillo等［12］报道，虽然有些患者在停用氯吡格雷前，其花生四烯酸诱导的血小板激活是正常的，但大约有44%的患者在停用氯吡格雷后却表现出对阿司匹林的反应不良。据此推测，氯吡格雷可能也可以影响花生四烯酸途径来抑制血小板聚集。因此，在停用氯吡格雷后，其增强阿司匹林抗血小板聚集的能力减弱，从而导致了对阿司匹林反应不良的患者出现血小板功能的“反跳”。如果大规模的临床试验能证实上面的假设，那么意味着存在阿司匹林抵抗的患者更易发生血小板功能反跳。

4 如何减少血小板功能反跳带来的不利影响

4．1 延长氯吡格雷使用的时间 正如前面所述，过早中断二联抗血小板聚集治疗，易导致MACE的发生。如果适当延长氯吡格雷的治疗时间，应该能从中获益。韩国的一项回顾性研究［15］选取了716例植入了DES的急性心肌梗死患者作为研究对象。该研究将入选者按三联抗血小板治疗(阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑)的时间分成两组(≥3个月 vs＜3个月)，并比较两组之间MACE的发生率。经过1年的随访发现，≥3个月组较＜3个月组MACE的发生率明显较低(5．9%vs 10．7%)，而两组出血的并发症发生率相似，差异没有统计学意义。

4．2 逐渐减小氯吡格雷的使用剂量 既往的试验都是基于突然中止氯吡格雷作为干预手段，但是关于氯吡格雷逐渐减量至停药对MACE发生率的影响的研究目前仍较少。在长期生理学途径的拮抗作用后，经历活性反跳并不罕见，如长期使用β受体阻滞剂治疗后停药，心率反跳性增高。那么突然中止氯吡格雷治疗，P2Y12受体是否也存在这样的反跳现象呢?Sibbing等［16］进行的一项小样本随机双盲研究(n=69)，比较了植入DES的患者逐渐停用氯吡格雷和突然中断氯吡格雷治疗后，血小板聚集率的变化。但研究结果令人失望，氯吡格雷逐渐减量并没有带来更低的血小板聚集率。目前，由Deutsches负责的一项前瞻性随机双盲对照试验［17］，预计将纳入3000例植入DES的患者。研究者希望通过该研究能证实逐渐停用氯吡格雷较突然中断氯吡格雷治疗可以带来更佳的临床预后。

4．3 使用新一代的P2Y12受体拮抗剂 氯吡格雷的缺点十分突出:其抗血小板聚集的能力不强而且不同个体对氯吡格雷的反应性变异性大［18］，药物起效时间较长［19］。这些不足都可能会导致MACE的发生。而新一代更强的P2Y12受体拮抗剂普拉格雷或替卡格雷，也许可以取代目前氯吡格雷。Wallentin等［20］进行的一项多中心随机双盲研究对比了服用替卡格雷与服用氯吡格雷的急性冠状动脉综合征患者，随访1年的主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死和卒中)发生率。结果替卡格雷组与氯吡格雷组分别为9．8% 和 11．7%(HR 0．84;95%CI 0．77～ 0．92;P＜0．01)。替卡格雷组能明显减少主要终点事件的发生，而且并没有增加出血的风险。该结果让人们对新一代P2Y12受体拮抗剂能减少血小板功能反跳的发生充满了期待。

5 小结

中断氯吡格雷治疗后出现血小板功能的反跳导致MACE的发生已引起广泛的重视。但是，尚需要更大规模的临床试验来验证发生血小板功能反跳更确切的机制、对开始抗血小板治疗前的基线血小板聚集率和血管炎性因子浓度进行测定以及给血小板功能反跳作出一个更科学、更严谨的定义。目前，只有少数几个试验在研究如何减少血小板功能反跳所带来的不利影响，进而进一步减少MACE的发生。随着研究的进一步深入，认识的逐渐加深，其结果将会对临床实践起到有意义的作用。势必会影响到临床实践指南的制订，如使用氯吡格雷抗血小板治疗应该持续多长时间、突然中断与逐渐停用氯吡格雷是否有不同的临床结局或是如何制订个体化的抗血小板聚集的治疗策略等。这些问题的解决，必然会改善冠心病患者的预后，提高患者生活质量。

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