降钙素治疗骨质疏松症的研究进展

连建强(综述)，董乐乐，柳茂林(审校)

(内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院骨二科，内蒙古包头014010)

骨质疏松症是一种多病因的全身性骨骼疾病，好发于老年人及绝经后妇女，它是一种以骨量降低、骨组织微细结构退变导致骨强度下降、骨脆性增加及骨折危险性增大为特征的代谢性疾病。其临床症状多为骨骼疼痛和骨折。全球发病率已超过25%，发病率已跃居常见病、多发病的第7位［1］。目前，抗骨质疏松药物主要有骨吸收抑制剂、骨矿化物、骨形成促进剂三大类，现就骨吸收抑制剂降钙素治疗骨质疏松症的研究进展予以综述。

1 降钙素的发展

1961年，Coop［2］首先命名能降低血钙的激素为“降钙素”。1963年，Hirsch［3］研究证实降钙素由甲状腺滤泡旁细胞分泌。1969年，Guttmann等［4］合成了鲑鱼降钙素。1985年，美国食品药物管理局批准合成鲑鱼降钙素用于治疗骨质疏松症［5］。目前，能够人工合成的降钙素有4种，即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素和猪降钙素，前两种比较常用。

2 降钙素对骨质疏松症的作用

降钙素是一种重要的钙调节激素，能适当抑制破骨细胞的活性，减少骨中钙离子向血液中释放，从而降低血液中钙离子的浓度。同时，在骨质疏松骨折愈合的早期，降钙素能抑制Ⅲ型胶原mRNA的表达，防止过度炎性反应。在骨折愈合晚期，降钙素能促进成骨细胞Ⅰ型胶原mRNA的表达，抑制Ⅱ型胶原mRNA表达，从而促进软骨性骨痂向骨性骨痂转换，促进骨形成。表明降钙素在体内能作用于成骨细胞，影响胶原mRNA的表达，对骨质疏松性骨折愈合早期和骨折后期的修复均有重要促进作用，有关降钙素调控胶原mRNA表达的机制尚不明确［6］。目前对成骨细胞膜上是否存在降钙素受体，尚存争议［7］。部分学者认为其部分机制可能系降钙素促进某些细胞因子(如促生长因子1)分泌，通过自分泌对成骨细胞发挥作用［8］，但学界尚未达成共识。并且降钙素是强有力的骨吸收拮抗剂，对骨质疏松性骨痛有很好的镇痛效果。研究发现，成年后降钙素含量随年龄的增加而逐渐下降，降钙素储备能力的降低可能参与骨质疏松的发生［9］。

骨质疏松症既有骨量的变化，又有骨质量(骨结构、力学性能)的改变［10］。动物实验研究发现鲑鱼降钙素能减少骨量丢失，促进矿化，加快骨痂的形成，促进骨折愈合，同时能提高骨生物力学特性和抗骨折能力［11］。Lems等［12］流行病学研究表明，降钙素可使绝经后骨质疏松妇女腰椎骨密度有微小的提高，使新的椎体骨折发生患者数明显降低。林华等［10］把135例原发性骨质疏松妇女随机分成降钙素+钙剂组与钙剂组，随访1年后提出降钙素确实可以提高骨质量，降低骨质疏松骨折的发生率。还有研究表明，应用鲑鱼降钙素后镇痛总有效率达95%，疼痛平均由1.93降至1.06，用药3 d后开始明显起效［13］。其止痛机制可能与其作用中枢感受区的特异性受体，抑制前列腺素及刺激内源性镇痛物质β内啡肽的释放有关。目前，关于骨质疏松性骨疼的机制尚不明确，一般认为与骨组织机械变形压迫神经、骨钙动员增加及化学因子的异常刺激有关。尤其是降钙素的止痛作用不受纳洛酮的破坏，并与吗啡有协同作用，除此之外，还可治疗创伤性急性骨萎缩引起的疼痛。还有研究发现，降钙素对51～55岁年龄段骨质疏松症患者升高骨密度效果最好，其他年龄段骨质疏松症患者要提高骨密度可用别的抗骨质疏松药配合治疗，这样根据成本-效益分析，从药物经济学角度可节省卫生资源［14］。因此，对骨质疏松症的治疗也要个体化，有针对性地用药。

3 降钙素的用法用量

降钙素类制剂应用剂量与疗程要视病情及患者的自身条件而定，不可一概而论，目前临床上应用情况列举如下。

2008年骨质疏松骨折诊疗指南指出:鲑鱼降钙素皮下或肌内注射50 U/d，根据病情每周2～5次，鼻喷剂200 U/d。应用降钙素，少数患者可有恶心、呕吐、头晕、面部潮红并伴有发热感、关节痛、多尿、寒战等不良反应，其中多数患者可在数小时内自行缓解，个别患者出现过敏性休克［15］。

Chesnut等［16］研究显示，给予绝经后的妇女200～400 U/d的鲑鱼降钙素，新的脊椎骨折发生率降低33%～36%，脊椎骨密度增加了1%～5%。2008年，杨惠光［17］研究表明应用鲑鱼降钙素50 U肌内注射，每日1次，连用2周后改为隔日1次，连续使用3个月。同时联合口服钙剂:钙尔奇 D(含元素钙600 mg，维生素D 125 U)600 mg，每日1次。连续用药3个月后停1～2周，再重新启动下一个疗程的治疗。其效果明显优于连续单纯用药。2007年，Tang等［18］最新系统综述了近64 000例受试者的随机临床试验表明，50岁以上男女每天摄入1200 mg以上钙和(或)800 U以上维生素D可使骨质疏松性骨折降低12%，服用钙和维生素D的依顺率在80%以上的受试者中可使骨质疏松骨折降低24%，明显高于依顺率低的受试者。郭世绂［19］指出降钙素长期不间歇的用药，可产生“逃逸”现象，使药物出现抵抗，失去作用。林伯庚等［20］研究表明，连续应用降钙素6个月不会出现“逃逸”现象，并主张长疗程降钙素治疗骨质疏松症。

20世纪初，Reginster等［21］报道，降钙素使用 12个月后，40%～70%的患者可出现受体下调节现象，从而使药效降低。并指出降钙素临床效应时间为12～18个月，24个月后骨丢失与对照组相同。2008年，Ebeling［22］指出，男性骨质疏松症患者，不管药物治疗与否，需每隔两年重新评估骨质疏松的危险因素、继发骨质疏松的病因及临床征象。

4 联合用药及骨质疏松症的预防

2003年，WHO发表的骨质疏松防治蓝皮书明确指出钙剂的补充主要用于低钙摄入人群以及缺钙的老年人，长期补钙是有益的，补钙1年后骨密度每年约有0.25%的正性作用，如果绝经后持续30年则有7.5%的累积期望效应［23］。美国食品药物管理局把钙剂作为食品管理，而不是药品管理，主张治疗骨质疏松症时钙剂与骨质疏松药物联合应用。张华俦等［23］经不同区组对比研究表明三联用药(钙剂、活性维生素D3、降钙素)对于提高骨密度、骨强度，降低新发骨折的发生率有一定意义。许洁等［24］也证明鲑鱼降钙素、骨化三醇和仙灵骨葆联合应用对治疗中老年骨质疏松性骨折有良好疗效。WHO把钙剂和维生素D类药物的联合应用作为治疗骨质疏松症的基础药物，对于严重骨质疏松症的患者应采用三联用药，根据患者的不同情况，加用降钙素和而磷酸盐类药物才能取得比较好的疗效。

单独使用降钙素可引起低血钙及继发性甲状旁腺功能亢进，单独使用钙剂可致高血钙、肾结石及心血管疾病等，单纯用维生素D类药物对骨质疏松症无明显作用。因此，通常将降钙素与钙剂、维生素D类药物联合应用。2008年，骨质疏松骨折诊疗指南指出:骨折后抗骨质疏松前三位用药(抗骨质疏松“三联”用药):①合理使用钙剂，钙需要量800～1200 mg/d。② 活 性 维 生 素 D3，0.25～0.5 μg/d。③降钙素，50 U/d，皮下或肌内注射，鼻喷剂200 U/d。

骨质疏松症的最严重后果是骨质疏松性骨折，其特点及治疗难点:①长期卧床，加重骨质疏松。②骨折部位骨量少，多为粉碎性骨折，难复位。③内固定稳定性差，易拔出。④再骨折风险大。⑤骨折愈合慢，延迟愈合甚至不愈合。⑥多见于老年人，常合并其他脏器疾病。⑦致残率、致死率高。因此，骨质疏松性骨折有别于一般的创伤性骨折，既要重视治疗也要积极预防(三级预防:病因预防、“三早”预防、康复治疗)。首先，预防主要危险因素:跌倒、低骨密度、脆性骨折史、年龄＞65岁、有骨折家族病史。其次，注意次要危险因素:嗜烟、酗酒、低体质量指数、性腺功能减退、早期绝经(＜45岁)、长期营养不良、影响骨代谢药物使用(糖皮质激素、肝素等)、类风湿关节炎、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进等。针对危险因素，专家们提出如下预防措施:戒烟限酒，均衡膳食;保持适度体质量;坚持平衡性锻炼;增加日照;预防跌倒;预防性正确用药。

5 结语

虽降钙素在治疗骨质疏松症起到了很大功效，但仍有许多问题需要解决。如用药的准确疗程，最佳年龄段，远期并发症，具体作用机制、如何消除降钙素的“脱逸”现象，口服制剂的研制，不同病种的用药选择等，随着上述问题的解决，降钙素的应用空间将更加广阔。

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