尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的研究进展

周业旺(综述)，郑金瓯(审校)

(1.广西灵山县人民医院神经内科，广西灵山535400;2.广西医科大学第一附属医院神经内科，南宁530021)

脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)是蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)的主要并发症之一，是SAH患者致残或死亡的主要原因，其发生率为31.6%～66.0%［1］。因脑血管痉挛使动脉供血区域的脑血流量减少，引起严重的脑组织缺血或迟发性缺血性脑损害，甚至导致脑梗死，所以防治CVS是改善SAH预后的关键。因此，有效地预防和治疗CVS一直是神经科学研究的热点［2］。尼莫地平可选择性地扩张脑动脉，被公认为临床预防和治疗CVS最佳药物之一。现将尼莫地平治疗SAH后CVS的研究进展综述如下。

1 脑血管痉挛的发病机制

CVS是指颅内动脉的持续收缩状态，同时伴有受累动脉远端供应区脑灌注的减少［3］。CVS的发病机制目前尚未完全清楚，可能与氧合血红蛋白、一氧化氮、内皮损伤、平滑肌细胞内离子泵功能的紊乱和蛋白激酶C的激活、血管壁炎性反应以及血管细胞的增殖反应有关［4］。目前研究表明，SAH后的溶血产物(如氧合血红蛋白)能增加内皮素的产生和释放，内皮素可能是一种潜在的循环激素或旁激素，能够诱发严重而持久的CVS［5］。而SAH后痉挛的脑血管一氧化氮水平明显下降，提示一氧化氮在脑血管痉挛中起作用。一氧化氮是非常有效的血管舒张因子，一氧化氮的消耗及其舒血管效应的缺失在 CVS 中起重要作用［6］。有研究发现［7］，载脂蛋白E基因型是SAH患者发生CVS的危险因素，其中载脂蛋白Eε4携带者更容易发生CVS。虽然CVS的发病机制是一种复杂的多因素过程，但是其最后共同途径是血管平滑肌细胞的钙离子内流和细胞内钙库中Ca2+释放，使胞质的游离Ca2+超载，从而引起平滑肌的收缩，最终导致CVS。而钙离子拮抗剂能抑制细胞外钙离子内流，使血管平滑肌细胞内的钙离子减少，进而能缓解这种持续的血管痉挛状态［8］。现在，钙离子拮抗剂尼莫地平已经成为临床首选的CVS 治疗药物之一［9］。

2 尼莫地平治疗脑血管痉挛的临床应用

2.1 作用机制 尼莫地平系1，4-二氢吡啶类的钙通道拮抗剂，在SAH中应用钙离子拮抗剂的主要原理是利用其可与中枢神经的特异受体相结合，抑制血管平滑肌细胞外钙离子的内流，能有效地预防和治疗因SAH后所引起的CVS所造成的脑组织缺血性损害，从而起到神经保护细胞效应和血管扩张效应。Tomassoni等［10］研究表明，尼莫地平用来防治CVS是安全有效的药物治疗方法，且具有神经保护作用，能减轻严重CVS引起的神经功能损害。另外，尼莫地平还可提高组织对缺血、缺氧的耐受性，改善病灶周边缺血区脑组织的代谢功能，具有抗血管痉挛、抗局部缺血作用［11］。有研究证明［12］，尼莫地平能明显降低SAH增高的血浆内皮素水平，从而预防和治疗SAH后CVS，保障脑组织的血液供给。尼莫地平可阻断血管平滑肌细胞膜上L型电压门控性Ca2+通道，能有效地抑制Ca2+内流，同时刺激Ca2+ATP酶活性，一方面促进胞质内钙的排除，另一方面增强线粒体、内质网等钙库的摄取和储存钙的作用，从而调节细胞内Ca2+的浓度，使之保持正常的生理功能。同时尼莫地平可抑制血小板和白细胞聚集，降低红细胞刚性和血液黏滞性，防止血小板聚集后释放5羟色胺、花生四烯酸等血管活性物质引起的血管收缩。最后，尼莫地平还可以通过抑制SAH诱导的神经细胞凋亡而改善SAH的临床预后。有研究发现，应用尼莫地平可以显著降低患者CVS的风险，尼莫地平每增加1 mg/d，患者在任何时间段CVS风险降低1.70%［13］。目前不同的尼莫地平给药方案已经成为国内外治疗CVS的研究热点之一［14］。

2.2 给药方式

2.2.1 常规给药 分口服和静脉给药。口服给药:口服剂量为60 mg/次，每4小时1次，也有临床试验应用剂量为口服540 mg/d或2.1 mg/(kg·d)，应用21 d;静脉给药:剂量为2 mg/h，连续用药至少9 d。陈绍华［15］应用尼莫地平50 mL/d(10 mg/d)慢速静脉滴注(5～7 h滴完)治疗SAH后CVS患者，用药时间14 d，结果提示采用尼莫地平治疗CVS疗效优于常规治疗，并可以明显降低大脑中动脉的血流速度。而欧明辉［16］、李玉香［17］等分别采用先持续静脉泵给药后改为口服尼莫地平的治疗方法证实，尼莫地平在防治SAH后CVS中安全有效。由于存在低血压的不良反应，静脉应用先以0.5 mg/h输注，如患者耐受良好无低血压可逐渐增量到2 mg/h。静脉应用时避免尼莫地平针剂原液从外周血管输入，以免引起血压急剧下降和严重的静脉炎性反应。

关于尼莫地平静脉给药和口服给药疗效的比较，刘学文等［18］报道经静脉和口服尼莫地平治疗均可显著降低SAH后CVS及再出血的发生率和病死率，而且两种给药方式的疗效无统计学差异。而祁文君等［19］研究显示，持续泵入尼莫地平注射液能有效防治SAH后CVS，且较口服尼莫地平片更有效，可能与持续泵入尼莫地平保持药物浓度稳定有关。国外学者Dorsch［20］也报道，静脉应用尼莫地平能更有效地降低迟发性缺血性神经功能障碍的发生。

2.2.2 局部给药 1982年 Auer等［21］首先报道局部脑池内应用尼莫地平可改善术中CVS，减少手术后症状性CVS的发生。因尼莫地平有局部扩张脑血管的作用，国外学者 Hänggi等［22］也建议，可以术中应用尼莫地平配制溶液进行灌洗。国内武深等［23］通过40例颅内动脉瘤患者术中应用尼莫地平、盐酸罂粟碱局部灌洗，研究提示尼莫地平及罂粟碱均具有明显缓解血管痉挛的作用，改善脑血流量。陈劲草等［24］通过尼莫地平脑池局部给药治疗动脉瘤性SAH的患者，结果显示尼莫地平脑池给药治疗CVS的疗效优于静脉给药，且没有全身低血压反应的发生。

关于尼莫地平鞘内应用的研究，向建国等［25］采用脑脊液置换联合尼莫地平等鞘内注射治疗SAH患者，结果显示此法可有效缓解病情，并有效防治CVS和脑积水。但是，在临床实践中应用尼莫地平鞘内灌注治疗CVS的效果尚存在争议，大多数的报道效果尚不令人满意。随着神经介入治疗技术的发展，目前国内外已经开始将尼莫地平通过动脉内灌注给药途径治疗CVS。

2.3 尼莫地平的不良反应 尼莫地平最常见的不良反应为低血压(占13%)，其他不良反应有肝胆管系统损害(占12%)和胃肠道反应(占11%)，少见的不良反应可出现心律失常及其他心血管反应、呼吸困难、过敏性哮喘、肝功能异常等［26］。此外，还有应用尼莫地平后出现血小板减少、尿频、面肌抽动等不良反应［27］。

3 结语

鲁虎臣等［28］检索1994～2007年国内发表的尼莫地平注射液治疗SAH后CVS临床对照试验的相关文献，利用Meta分析方法得出结论，现有的临床研究证据显示尼莫地平能够有效防治SAH后CVS，降低病死率且未增加再出血风险。大量临床和基础实验也证实，口服、静脉应用尼莫地平对于治疗SAH后CVS有较肯定的效果;尼莫地平局部应用治疗SAH后CVS也可能具有良好的临床应用前景。因此，明确尼莫地平局部应用治疗SAH后CVS的效果及其作用机制，对于进一步指导临床预防和治疗CVS具有重要意义。

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