阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者上呼吸道扩张肌与去神经化改变

杨嶷芳(综述)，陈贤明(审校)

(1.安徽医科大学，合肥230032;2.南京军区福州总医院耳鼻咽喉头颈外科，福州350025)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAHS)是指睡眠时上呼吸道反复发生塌陷阻塞引起的呼吸暂停和通气不足，伴有打鼾、睡眠结构紊乱，频繁发生血氧饱和度下降、白天嗜睡等病征。在每晚7 h的睡眠中，胸腹呼吸运动存在的情况下，上呼吸道无气流通过超过10 s的呼吸暂停反复发作30次以上，或睡眠呼吸暂停低通气指数超过5次/h即可诊断为 OSAHS。OSAHS可能并发高血压、冠心病、肺心病、脑卒中等心脑血管病变，是严重影响患者生活质量的疾病之一，其发病率日益增高。OSAHS的病因复杂，尚不完全清楚。研究证实，上呼吸道扩张肌与OSAHS有密切和重要的关系，是研究OSAHS发病机制与合理治疗的关键。近年来有研究者提出OSAHS患者上呼吸道扩张肌可能存在去神经化改变［1］，在此将围绕OSAHS患者上呼吸道扩张肌及去神经化改变方面的研究予以综述。

1 上呼吸道扩张肌的解剖结构和功能

上呼吸道由24对骨骼肌组成，其中有10块肌肉被认为与咽腔扩张有关。上呼吸道扩张肌分为4类:①调节软腭的肌肉(腭帆张肌、腭帆提肌、腭咽肌等);②调节舌位置的肌肉(颏舌肌、茎突舌肌等);③调节舌骨位置的肌肉(颏舌骨肌、二腹肌等);④调节咽后侧壁的肌肉(腭舌肌、咽上缩肌等)。也可根据其活动的时相分为两种:相性肌，主要在吸气相活动，如颏舌肌;张力性肌，如腭帆张肌［2］。吸气相肌肉在吸气运动时处于高活性状态.使呼吸道开放并保持一定强度，以抵抗呼吸道负压引起的塌陷，而在呼气运动时，由于呼吸道内出现正压，呼吸道不易塌陷，其活性发生降低(但不完全消失);而张力性肌在整个呼吸运动循环中保持相对稳定的活性水平，对维持呼吸道开放起重要的作用。上呼吸道扩张肌在吸气时发生与吸气相相关的协同收缩，促进软腭、下颌骨、舌体和舌骨向腹侧移动，使咽腔趋于开放。韩德民等［3］研究30例OSAHS患者，发现80%的上呼吸道阻塞平面位于腭咽平面。Estwood等［4］研究发现，上呼吸道扩张肌完全丧失功能后，即使咽腔结构正常者也存在着呼吸道闭合的倾向。因此，上呼吸道扩张肌的功能对于呼吸道的开放和呼吸道大小起到了决定性的作用。

2 上呼吸道扩张肌活动的影响因素

上呼吸道肌肉活动的影响因素众多，包括睡眠、咽部组织压、体位、咽部组织的血流灌注和肺容量等。从清醒状态到睡眠状态的转变过程中，机体的各种代谢、生理功能都将发生复杂的变化，主要是各种生理活动兴奋性下降，并维持在一个较低的水平，如神经电生理活动的下降、肌肉的放松等，上呼吸道扩张肌同样存在类似的变化。有研究［5，6］通过描记颏舌肌和腭帆张肌的肌电图发现，由清醒向睡眠转变过程中上呼吸道扩张肌活性下降。在Lo等［7］的研究中，腭帆张肌的活性随着睡眠的深入而逐步下降，在慢波睡眠期其活性仅为觉醒时的20%～25%。上呼吸道组织压超过呼吸道内压时可影响咽部呼吸的通畅，如肥胖者仰卧位时重力因素导致组织压升高，使管腔易于塌陷，而侧卧位或坐起时明显减轻。平卧位时，软腭、腭垂、会厌向后移向咽后壁，舌截面积、腭垂宽度和软腭厚度均增加，同时肺功能残气量、肺容量、补呼气量及潮气量均减少。有研究证实增加功能残气量可以在一定程度上防止呼吸道塌陷［8］。低肺容量时呼吸道对咽部呼吸道的牵拉作用减少，呼吸道顺应性大，易于塌陷，而牵拉力大则呼吸道硬度增加，不易塌陷。缓慢血流灌注或中心静脉压升高可引起上呼吸道水肿，影响管壁张力。此外，低氧血症、呼吸道表面液体张力等都可影响上呼吸道扩张肌的活性。

3 上呼吸道扩张肌的调节机制

上呼吸道扩张肌的活动受到两方面的神经支配:中枢呼吸运动神经元的时相性冲动支配和脊髓的局部反射性紧张性神经冲动的支配，后者主要来自骨骼肌的肌梭和腱器官，上呼吸道扩张肌属于骨骼肌，存在显著的肌梭活动，因此紧张性神经冲动具有重要的意义。上呼吸道相当于一个可塌陷的管道，其开放机制可用“压力平衡”来描述。上呼吸道的大小取决于使呼吸道塌陷的力量(如呼吸道负压和上呼吸道壁组织压力)和使呼吸道开放的力量(上呼吸道扩张肌的收缩)之间的平衡。咽部的局部反射明显受呼吸道负压的影响。有研究表明OSAHS患者在清醒状态下，咽腔内负压通过调节颏舌肌的活性来维持上呼吸道的通畅，而在睡眠过程中这种保护机制受到损害［9］。Berry 等［10］研究也发现，咽部的负压反射在觉醒期是活跃的。而在呼吸暂停发生频率较高的REM睡眠期，负压反射被明显抑制［11，12］。Eckert等［13］也发现在非快动眼睡眠期颏舌肌对呼吸道负压的反射明显减弱，到快动眼睡眠期颏舌肌对呼吸道负压的反应受抑制最为明显。因此负压反射可能是启动OSAHS患者在清醒期神经肌肉代偿的原因。

4 上呼吸道扩张肌去神经变化

上呼吸道的开放依赖于黏膜中传入、传出神经和上呼吸道肌的反射调控［14］。其中任何一个环节受损都可影响咽部反射。OSAHS患者上呼吸道黏膜感觉障碍已有形态学和生理学的证据。Paulsen等［15］发现患者组中悬雍垂黏膜固有层中淋巴细胞数明显高于对照组，提示炎症的存在。Guilleminault等［16］对OSAHS、上呼吸道阻力综合征和正常人腭两点鉴别力进行测试，发现OSAHS患者与其他两组相比鉴别能力明显下降，提示OSAHS患者有明显的腭感觉传入神经损伤。何春燕等［17］研究发现部分OSAHS患者腭咽部软组织内出现运动神经纤维髓鞘松解、局部水肿为空泡状、轴突内大量空泡、线粒体肿胀等损伤现象。推测可能是由于长期的打鼾引起机械振动、牵拉及长期低通气或缺氧，造成的外周神经损伤。Boyd等［1］发现OSAHS患者咽部黏膜及肌肉层炎性细胞均增加，并通过免疫反应测定发现OSAHS患者肌肉内的神经纤维蛋白基因产物9.5(protein gene product 9.5，PGP 9.5)与对照组相比显著增高，而且肌肉纤维膜的神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule，NCAM)免疫染色阳性。PGP 9.5 是一种神经纤维中的特异性泛素羟基水解酶，广泛分布于中枢与周围神经系统神经元、神经纤维、多种神经内分泌细胞，以及卵细胞等少数其他细胞中，可特异性的标记神经元和神经纤维［18-20］。NCAM是细胞表面的一种糖蛋白，与轴突生长延伸，突触结构的维持，模式重建以及神经元的出芽有密切关系，是中枢神经系统功能修复的标志之一［21］。在去神经化改变的成熟的肌纤维中，神经细胞黏附分子在肌膜附近表达丰富，在此它们作为信号引导轴突向目标方位生长靠近。PGP 9.5和NCAM染色阳性在同一部位出现，表明了在OSAHS患者的上呼吸道肌肉中存在活跃的去神经化改变及去神经化后的修复过程。推测去神经化后的神经轴突生发是通过扩展剩余的存活的神经单位来维持肌肉收缩功能的一种代偿机制，可能这种代偿能减轻上呼吸道肌肉去神经化改变后对生理功能产生的不良影响。然而存活的运动神经元的负荷必然会增大，长期可能造成神经元的“耗损”。神经的损伤还会使其所支配的肌纤维失去肌电活动和营养供应，从而逐渐萎缩，出现一系列形态结构、生理生化及代谢功能等方面的改变。Friberg等［22］研究发现，OSAHS患者上呼吸道肌纤维出现肥大、萎缩，肌纤维同型聚集，簇状或团状肌萎缩，肌纤维排列紊乱。这些研究提示去神经化的改变不仅影响OSAHS患者的黏膜，而且也影响上呼吸道肌肉，对上呼吸道扩张肌的功能产生重要影响。

5 结语

上呼吸道扩张肌的功能改变在OSAHS的发病机制中具有重要的意义，而去神经化改变可能与上呼吸道肌的功能改变有着密切的关系。其具体机制的研究还比较局限，有待进一步探索，从而有助于从病因上改进OSAHS的防治措施。

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