他汀类药物的不良反应

杨永革，王占庆，姜楠，许雪廷，杜洪

(北京军区总医院药理科，北京 100700)

他汀类药物(羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药)是一类治疗高胆固醇血症的有效药物，主要通过竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，减少胆固醇的合成，并上调肝细胞表面低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体的表达，加速血液中LDL胆固醇向肝脏的转移与代谢清除，从而达到降低血脂的目的。他汀类药物还可抑制极低密度脂蛋白(VLDL)的合成。因此，他汀类药物能显著降低总胆固醇(cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)和载脂蛋白 B(ApoB)，也降低三酰甘油(triacylglycerol，TG)和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇 (high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。此外，他汀类药物还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等非降脂作用。目前主要有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀等。西立伐他汀由于不良反应已撤出市场。尽管他汀类药物单独应用是一类非常安全的药物，长期使用他汀类药物耐受性良好［1-4］。但是在心血管病的高危和极高危人群中，同时接受多种联合用药，药物之间的相互作用在很大程度上增加了他汀类药物引起不良反应的可能。

他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、腹泻、腹胀、腹痛、便秘等;精神神经系统表现为烦躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经病变等;皮肤反应为皮疹、瘙痒等;变态反应主要有血管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少症、紫癜、多形性红斑等。这些反应一般并不严重，随着用药时间的延长可能减轻或消失。他汀类药对肝功能、肌肉系统和神经系统等的影响，是制约其临床应用的重要因素。

1 肝毒性

他汀类药主要作用部位在肝脏，多数他汀类药被肝脏细胞色素P450酶代谢。在肝毒性方面主要表现在用药患者的丙氨酸氨基转移酶。天冬氨酸氨基转移酶和胆红素升高，巩膜、皮肤黄染，疲乏无力等。不同的他汀类药物脂溶性和组织分配系数不同，但引起转氨酶升高的发生率差异无统计学意义，他汀类肝毒性发生率为0.5% ～2.0%，约1%患者的转氨酶会超出正常上限的3倍，多发生在开始用药后的3个月之内，呈剂量依赖性，并在降低用药剂量或停药后恢复至用药前水平［5-6］，当再次增加剂量或选用另一种他汀时，转氨酶常不会再次升高。原因可能为药物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致。应用他汀类药物，出现单纯丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高并非一定代表发生肝毒性。美国脂质学会专家指出，氨基转移酶升高如果同时伴有肝大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，则提示他汀类药的肝毒性。美国脂质学会专家建议，对于单纯氨基转移酶升高的无症状患者(转氨酶升高不超过其正常值上限的3倍)，不需改变或中止治疗，除非同时伴有肝大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长。明确是由他汀类药物治疗导致的不可逆肝脏损害并进展成肝脏衰竭的情况极其罕见，资料显示肝功能衰竭的发生率为(0.1～0.5)/10 万例［1］。

美国心脏病学会、美国心脏病协会和美国心肺血液研究所关于他汀类药使用及其安全性的临床建议中，将胆汁淤积和活动性肝病列为使用他汀类药的禁忌证。只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是禁忌证，慢性肝病或代偿性肝硬化并非禁忌证，非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎可以采用他汀类药治疗。

2 他汀类药引起的肌病

他汀类药所致的肌肉损害通常发生在用药后8～25周，可表现为肌肉疼痛、肌触痛、无力、肌痉挛和肌病，大多伴有血清肌酸激酶升高超过10倍正常值上限。如没有及时停药，可能发展成为横纹肌溶解症，即肌酸激酶超过100倍正常值上限，伴血清肌酐显著升高、严重的肌肉组织损伤、胞溶作用、肌红蛋白尿和可能出现的肾衰竭，最终患者可死于严重的尿毒症或心律失常。他汀类药中除2001年撤市的西立伐他汀发生横纹肌溶解比例偏高外(其引起肌病的发生率是其他他汀类药物的10～20倍)，阿托伐汀、普伐他汀和辛伐他汀发生比例都非常低，在一些临床研究中观察到的肌病发病率约为0.1%［7］。美国食品药品管理局AERS数据库与他汀相关的横纹肌溶解的不良事件报告系统数据显示(截止2001年6月)，每百万处方肌病报告率是0.3～2.2例，横纹肌溶解为0.3～13.5例，他汀类药物致死性横纹肌溶解发生率由高到低依次为西立伐他汀(3.16/百万张处方)＞洛伐他汀(0.19/百万张处方)＞辛伐他汀(0.12/百万张处方)＞阿托伐他汀(0.04/百万张处方)及普伐他汀(0.04/百万张处方)＞氟伐他汀(未见)，致死性横纹肌溶解的总发生率为0.15/每百万张处方。普伐他汀和氟伐他汀亲水性强，横纹肌溶解的发病率较低。翁小红等［8］报道他汀类药物引起老年人横纹肌溶解症。有研究表明他汀类可加重运动诱导的骨骼肌损伤。

肌毒性随着单一他汀类药的剂量增加而发生率增高。联合用药是他汀类药相关性肌损害的一个重要原因。美国心脏病学会、美国心脏病协会和美国心肺血液研究所关于他汀类药安全性的建议和他汀类药安全性报告都明确提出了肌病易感性因素。下列因素增加肌病和横纹肌溶解的危险性:①患者(尤其是＞80岁的高龄女患者)、低体质量、虚弱;②肾功能损害，尤其是糖尿病肾病患者;③肝功能损害;④与细胞色素3A4(CYP3A4)抑制药或底物联用(如贝特类、烟酸、环孢素、吡咯抗真菌药、红霉素、克拉霉素、人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制药、抗抑郁药、维拉帕米、胺碘酮、抗凝药华法林、双氯芬酸、部分口服降糖药等);⑤与贝特类(吉非罗齐、非诺贝特)或烟酸联用;⑥大量饮用西柚汁或酗酒患者，可使他汀类药物在体内的代谢受抑制，血浆药物浓度升高，增加产生不良反应的危险性;⑦因他汀类药物可与P-糖蛋白结合，因此P-糖蛋白抑制药可能会和他汀类药物竞争载体蛋白质，从而影响到他汀类药物和合用药物的浓度和安全性。如地高辛就是P-糖蛋白的底物，地高辛和阿托伐他汀合用时，会因为竞争抑制作用，使得地高辛和阿托伐他汀的浓度均升高，易导致不良反应［9］;⑧外科手术和并发其他疾病，如并发严重感染、休克、甲状腺功能减退者、基线肌酸激酶大于正常上限3倍者等可增加某些他汀性肌病的易感性;⑨患者是否有使用他汀类药出现肌痛史、是否有肌病家族史等。

他汀类药物所致的横纹肌溶解症发生机制可能是由于:①他汀类药物在抑制羟甲戊-酰辅酶A还原酶的同时，还抑制了其他物质如法尼醇和甲羟戊酸的合成，由于甲羟戊酸盐缺乏，因而细胞合成辅酶Q10发生障碍，能量产生受抑制，引起细胞内钙过载，导致细胞能量耗竭最终细胞死亡［10］。②他汀类与细胞色素P450肝酶系统的交互作用可能与肌病有关，他汀类药物通过细胞色素P450的同工酶3A4所代谢，一些在治疗剂量对此代谢途径有明显抑制的药物能增高他汀类药物的血药水平，增加肌肤的发生率;如服用辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及辛伐他汀与利托那韦合用、阿托伐他汀与地尔硫䓬合用均有引起肌病或横纹肌溶解症病例报道［11-12］。当他汀类与其他也由该细胞色素同工酶代谢的药物合用可增加毒性。③他汀类药物减少法尼醇及异戊二烯合成，而法尼醇及异戊二烯是合成某些蛋白质的必须物质。④他汀类药物使胆固醇的合成减少导致细胞膜的通透性及不稳定性增加。

中国专家组在建议中指出，他汀类药物长期的治疗过程中，应针对肌肉损害进行临床症状及实验室的监测。在用药过程中应定期询问患者有无肌痛、乏力等症状，监测血肌酸激酶水平，如持续异常升高且不能用其他原因解释时，应减量或停药观察。

3 神经系统疾病

以动脉粥样硬化为基础的脑血栓形成是他汀类药的适应证。他汀类药可显著减少缺血性脑卒中的发生率，而出血性脑卒中发生率尚有争议。出血性卒中随着胆固醇降低而有增加的趋势。2006年8月公布的强化降低胆固醇水平预防卒中研究是全球第1项针对卒中后患者应用他汀类药治疗预防卒中再发的里程碑式研究，结果提示在降低心脑血管事件的同时，他汀类药物干预组出血性卒中的发生率略有增加，该研究中出血性卒中虽有所增加，但两组出血性卒中导致的死亡数没有增加，且试验中出血性卒中的发生率极低(2.3%，对照组1.4%)，人群中无论心脏事件还是缺血性卒中事件的发生都明显减少，人群总体获益明显［13］。他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的中国专家组建议(2007年制定)中也特别指出临床医生在开展他汀降脂治疗的同时不必过分担心脑出血的风险。但对于脑出血高风险人群的降脂治疗，他汀类药物的使用要慎重，应在严格控制脑出血相关危险因素，并在密切监测的情况下，谨慎使用。

他汀类药物所致的另一神经系统不良反应为记忆丧失，VAGSTAF等［14］报道在60例与他汀类相关的记忆丧失的病例中，由辛伐他汀所致者36例，阿托伐他汀23例，帕伐他汀1例，约50%患者记忆丧失发生在用药后的2个月内。在随访应用辛伐他汀的25例患者中14例(56%)停药后记忆改善;4例第2次用药再次发生记忆丧失。

MONIKA等［15］报道他汀类药物可致精神抑郁，4例女性高脂血症患者，服用普伐他汀12周时出现精神抑郁症状，其中1例精神抑郁症状严重，产生自杀念头停用普伐他汀2周后症状改善。

AHMAD等［16］报道洛伐他汀所致周围神经炎1例，服用洛伐他汀后，患者出现情绪不稳、四肢无力并伴有感觉异常和麻木，四肢出现麻刺感，诊断为周围神经炎。停药6周后患者恢复，继续用药，上述不良反应重现。多篇报道可见服用他汀类药可出现感觉异常，多发生在面部、头皮、舌头和四肢，表现为麻木感、灼烧感、皮肤过敏或疼痛，出现反应的时间各不相同，从用药当天到治疗1 a。

其他神经系统方面的症状还有味觉改变、眼外展运动受损、震颤、眩晕、头晕、焦虑、失眠、抑郁等。

4 其他不良反应

季亢挺等［17］报道1例患者服用小剂量阿托伐他汀(立普妥)、辛伐他汀(舒降之)后出现骨骼、关节疼痛，停药后均很快缓解，症状与用药相关，提示骨关节痛是他汀类药物的一个罕见不良反应，关节痛机制不明，推测可能与药物成分引起的变态反应有关。张美祥［18］报道服用阿托伐他汀致肘膝关节痛、红肿1例。

有报道他汀药物可引起阳萎，但换药后可恢复［19-20］。齐文健等［21］报道血脂异常的37岁男患者，给予辛伐他汀20 mg·d-1口服，于用药2周出现性欲减退，继续用药出现阴茎勃起障碍。于用药6周后，复查血脂时始诉性功能障碍，停药10 d后，性功能逐渐恢复。英国威尔士医学院研究人员报道，羟甲戊-酰辅酶A还原酶抑制药可能引起阳痿，他们查阅美国国会图书馆数据库和Medline发现57例阳痿病例与使用他汀类药物有关，另外有163例其他病例报道。英国医药安全委员会指出有77例报道阳痿的病例与辛伐他汀有关，其中44例换药后恢复。

他汀类药物还可致脱发，女性多见，出现时间多为3 d至15个月。辛伐他汀在澳大利亚上市以来，不良反应顾问委员会(ADRAC)共收到16例与辛伐他汀有关的脱发报道，女性占13例，大部分患者为全秃或头发稀少，其中有2例为斑秃，1例类似簇状脱发［22］。

石大伟等［23］报道氟伐他汀致全身水肿1例。患者因服氟伐他汀钠后第2天就发现颜面部略有水肿，第4天颜面部已大面积水肿，尤以眼睑和口唇为著，同时出现躯干、下肢等多处水肿，实属罕见的药物不良反应。彭程等［24］报道1例患者服用氟伐他汀胶囊约20 d后出现面部、双腿、双臂、胸腹部肌肉触摸后疼痛，尤以面部为甚，同时全身皮肤呈灰黑色，尤以各关节及颈部颜色最深。

GONZALEZ-PONTE等［25］报道1例43岁男性患者因高胆固醇血症，第2次服用辛伐他汀后即出现面部、胸部、肢端有弥漫性淤斑，血小板数较少，考虑为血栓性血小板减少性紫癜，此不良反应罕见。故他汀类药物与双香豆素类抗凝药物合用时，应及时调整抗凝药剂量。

一项临床研究报道，有431例服用他汀类药物的患者发生不良反应，其中34例在5～15个月后有晶状体混浊出现［26］。其他不良反应还可见视觉障碍、狼疮样综合征、急性胰腺炎、胸膜炎、不宁腿综合征、锥体外系反应、血管神经性水肿等。

5 结束语

他汀类药物现已作为治疗血脂异常、减少心血管病事件、降低冠心病死亡率和总死亡率的首选药物。大型临床试验研究证明，他汀类药物在大量人群中应用的安全性和耐受性较好，不良反应的发生率较低。鄢琳等［27］报道5种他汀类药物的不良反应发生率为西立伐他汀＞阿托伐他汀＞辛伐他汀＞普伐他汀＞氟伐他汀。他汀类药物虽然安全性较好，但在实际应用中剂量不宜过大，可从较低剂量开始。应定期询问患者是否有肌痛、无力等症状，定期监测转氨酶与肌酸激酶。不应与贝特类(如吉非贝齐)、烟酸、CYP3A4抑制药、香豆素类抗凝药等合用，与其他药物联合使用也应特别慎重。

他汀类药物不良反应的发生原因理论上可分为两类:一类是由羟甲基戊二酸的代谢产物所致，另一类有本类药物直接毒性作用所引起。

他汀类药物的禁忌证:孕妇、哺乳期妇女及计划妊娠的妇女、胆汁淤积、活动性肝病、肝脏和肾功能明显受损者、严重酗酒伴他汀类血浆浓度升高者、急重症感染、低血压、大手术、外伤、严重代谢和内分泌疾患、电解质紊乱及未控制的癫患者应禁用所有种类的他汀类药物。此外，有他汀类药物变态反应史或肌病的患者也属禁忌［28］。

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