瘦素与肺癌关系的研究进展

承柯伟(综述)，冯 源(审校)

(南京医科大学第一附属医院呼吸科，南京210029)

肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，现已引起全社会的高度重视。流行病学资料提示肥胖可能会增加某些癌症的患病风险［1］。瘦素作为肥胖基因编码的产物，主要与受体结合，调节体内脂肪储量和维持能量平衡，但是其与肿瘤的关系也越来越引起人们的关注。随着研究的深入，发现瘦素受体在不同组织广泛表达，瘦素具有促进血管生成和迁移、促进细胞增殖分化、增加细胞侵袭能力和调节机体炎症、免疫功能的生物学作用。现已证实瘦素及其受体参与多种恶性肿瘤发生和发展过程，但是对瘦素和肺癌的研究较少。

1 瘦素及其受体的生物学特性及功能

瘦素是一种由肥胖基因(ob)编码，167个氨基酸组成的含有四个螺旋结构域的脂肪细胞因子。在其分泌至胞外过程中去除21个氨基酸的N-末端信号肽，从而形成146个氨基酸、相对分子质量为16×103的具有生物学活性的瘦素。瘦素主要是由脂肪组织产生，但在很多组织表达，包括胎盘、卵巢、乳腺上皮、骨髓和淋巴样组织等［1］。瘦素水平主要反映体脂的能量存储状况，血清瘦素水平与体脂呈明显正相关。除此之外还受多种因素影响，如进食、高血糖、糖皮质激素都能促进瘦素分泌，胰岛素除了刺激瘦素分泌还能增加瘦素mRNA的表达。女性则高于男性，这种性别差异主要是由于体质量指数不同，同时也受性激素、脂肪数量和体脂分布差异的影响。除了性类固醇和激素外，细胞因子也影响瘦素的分泌，如肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)6，而这些都与肿瘤的形成过程有关［2］。瘦素受体(obR)属于Ⅰ类细胞因子受体家族，至少有6种亚型:obRa、obRb、obRc、obRd、obRe、obRf。这些亚型有相同的胞外结构，由于不同的mRNA接合，使胞内结构的长度和顺序不同。长型受体obRb是主要的瘦素信号通路受体，其含有激活JAK/信号转导及转录活化因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)通路的胞内基序，故又称功能性受体，其余则为短型受体。obRb和obRa还能激活丝裂原激活的蛋白激酶信号通路。obRa和obRc被认为在转移瘦素通过血脑屏障中起重要作用，obRe为可溶性受体，与血清蛋白结合，反映瘦素的生物利用度。瘦素受体广泛分布于下丘脑、脉络丛、甲状腺滤泡上皮细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞、胃上皮细胞、胰岛B细胞、肾上腺皮质细胞、卵巢滤泡内膜细胞、睾丸间质细胞及心、肺、胸腺、肝、肾、前列腺等组织中。瘦素与瘦素受体特异性结合，通过经典的JAK-STAT3、丝裂原激活的蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶、非经典的AMP激活的蛋白激酶和mTOR信号通路，发挥生物学作用，如维持能量代谢平衡，调节胰岛素、生长激素、甲状腺素、糖皮质激素的分泌，促进造血干细胞的分化增殖，调节生殖功能，促进生长发育，调节炎症、免疫功能及促血管生成等［2］。

2 瘦素与肺癌的关系

2.1 血清瘦素水平与肺癌的关系 大量证据显示，瘦素及其受体密切参与多种癌症的病理生理过程。Housa等［3］发现，瘦素有促进癌细胞增殖和抗凋亡作用，并证实其与直肠结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和褐色素瘤的发展呈正相关。在瘦素与肺癌的研究中有不同的结论，有研究发现晚期肺癌患者血清瘦素较早期患者及正常人低，这可能与晚期肺癌所导致的恶病质患者体脂水平低下对瘦素分泌起的负反馈有关［4］。也有人认为瘦素只是患者机体营养状况的一个指标，在肺癌发展过程中并未发挥重要作用，血清瘦素水平只受体脂水平影响。但Terzidis等［5］研究发现在校正公认的混杂因素(如体脂水平、性别等)后，血清瘦素水平仍是肺癌的一个独立危险因素，这与分子机制研究结论一致，即瘦素启动基因与发生肺癌的危险性增高相关，也可能是由于上游癌症相关因子失调的原因。另外，Carpagnano等［6］报道，非小细胞肺癌患者的呼出气冷凝液、痰液、血液、尿液及支气管肺泡灌洗液中瘦素水平明显增加，认为瘦素在非小细胞肺癌中发挥了重要作用。Petridou等［7］研究人员发现，血清瘦素水平是一个独立的肺癌危险因素，促进肺癌的发生和发展。

2.2 瘦素诱导肺癌细胞增殖 研究发现人肺癌组织中瘦素及其受体明显高于肺良性病变［8］及癌旁肺组织［9］。人肺腺癌细胞株A549、鳞癌SQ-5细胞中有ob-Rb表达，瘦素能明显促进癌细胞增殖和细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化增加。应用特异性的细胞外信号调节激酶激酶抑制剂PD98059后，瘦素的促增殖作用明显减弱。因此，瘦素及其受体在肺癌组织中高表达，并通过激活细胞外信号调节激酶1/2信号通路促进细胞增殖，即瘦素可能通过刺激细胞外信号调节激酶1/2信号通路的持续激活而促进肺癌的发生发展［9］。另有学者发现，STAT3、p-STAT3及Bcl-2蛋白在A549细胞中均有表达，瘦素处理后的A549细胞中STAT3、p-STAT3及Bcl-2的表达随着处理浓度增加而增加，瘦素刺激A549细胞后增殖效应明显，表明瘦素可能通过JAK/STAT3通路，活化STAT3介导抗凋亡基因Bcl-2的过度表达而使肺癌细胞持续增殖［10］。

3 瘦素在肺癌发生发展中的作用机制

3.1 免疫机制

3.1.1 固有免疫 细胞迁移是机体基本的生理、病理过程，而免疫细胞的迁移能力是宿主发挥免疫监视功能的先决条件，在癌症发生、发展过程中起着至关重要的作用。慢性炎症会增加恶变的危险，机体免疫功能失调可能会促进肿瘤的发生、发展。持续或者反复高免疫炎性反应状态会诱导机体癌变。瘦素能放大机体的免疫炎性反应，促使炎症向肿瘤发展。瘦素受体广泛表达与免疫细胞，瘦素在固有免疫和适应性免疫中都发挥着重要作用。

在固有免疫中，瘦素通过增加中性粒细胞的趋化作用和氧自由基产物来调节其活动和功能;同时增加单核和巨噬细胞的吞噬作用，活化和促进巨噬细胞趋化［11］。此外，研究还发现人重组瘦素能使C反应蛋白和P选择素增加，通过增加血管细胞黏附分子1和胞内黏附因子1的活性上调免疫细胞的趋化作用，放大炎性反应［12］。感染、细胞损伤、活性氧、吸入性颗粒刺激巨噬细胞、间质和内皮细胞合成IL-1、IL-6、瘦素和 TNF-α，上调环氧化酶2、核因子κB和C反应蛋白，招募白细胞和激活黏附分子，如P选择素、E选择素、血管细胞黏附分子、胞内黏附因子［13］。活化的白细胞产生大量的活性氧簇，对细胞造成氧化性损伤，从而增加正常细胞炎性介导的细胞毒作用和DNA损伤。活性氧介导的炎性反应是一个重要的内源性致癌因子，而长期的慢性炎症会促使其增加。Yamagishi等［14］已经证实瘦素通过增加单核细胞或内皮细胞单核细胞趋化蛋白1来上调活性氧的表达。

瘦素能刺激外周血单核细胞分泌TNF-α、IL-6，激活瘦素受体促进其增殖和活化，类似激活辅助性T细胞1(T helper cell type 1，Th1)，分泌一系列的细胞因子，如 TNF-α、IL-6、干扰素 γ，诱导癌症发生。Mattioli等［15］发现瘦素上调树突状细胞的功能和生存时间，下调IL-10分泌，诱导Th0细胞向Th1分化。此外，瘦素还能上调树突状细胞 IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α和趋化因子巨噬细胞炎性蛋白1α的表达。核因子κB通路是炎症向肿瘤演变的重要的分子机制，它的活化能加速多种细胞肿瘤发生发展［16］。瘦素能通过核因子κB通路上调这些因子的表达，形成肿瘤所需的炎症性微环境［17］。另外，TNF-α和IL-1还能刺激脂肪细胞分泌瘦素，进一步加强和延长瘦素诱导的炎性反应。

瘦素也能上调巨噬细胞环氧化酶2、白三烯B4和前列腺素E的表达，增加诱导型一氧化氮合酶活性［18］。炎症诱导诱导型一氧化氮合酶表达上调，从而使活性氮增加，造成DNA损伤，产生基因突变或者加速其发展过程，从而驱动肿瘤形成。瘦素还能增加内皮型一氧化氮合酶和诱导型一氧化氮合酶的活性，导致脂肪细胞和内皮细胞产生一氧化氮增加。Raso等［18］还发现瘦素和干扰素γ存在协同作用，上调诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶2表达。环氧化酶2又使白三烯和前列腺素表达上调，使血管的通透性增加和血管舒张，有利于白细胞的聚集，增强炎性反应。此外，前列腺素还能抑制凋亡和刺激血管生成和浸润。总之，慢性炎症导致持续环氧化酶2介导的前列腺素增加，从而凋亡减少和突变细胞存活，促使癌症发生。

3.1.2 适应性免疫 正常情况下，机体促肿瘤因子(如IL-6)和抑肿瘤因子(如IL-10、转化生长因子β)处在平衡状态。在炎症和肿瘤之间，瘦素是一个重要的联系点，即瘦素能上调IL-6分泌，并能下调IL-10分泌。瘦素通过降低凋亡比率影响胸腺T细胞的产生、成熟和存活过程。瘦素促使初始T细胞向Th1细胞增殖和分化，并且促使记忆性T细胞功能向Th1细胞的免疫功能转化，通过增加干扰素γ和TNF-α分泌，以及刺激B细胞分泌IgG2-α［19］。正常人机体Th1/Th2比率处在一个平衡状态，但是炎症状况下，这个比率会增加。另有研究表明，高Th1/Th2比率的肺癌患者预后更差［20］。

3.2 分子机制 瘦素通过与其受体结合发挥生物学效应，目前认为主要是通过JAK-STAT和胞外信号调节激酶途径。研究表明，瘦素通过快速激活JAKSTAT通路以及诱导胞外信号调节激酶和丝/苏氨酸蛋白激酶磷酸化促进子宫内膜癌和肝癌细胞增殖和浸润［21，22］。Sebolt-Leopold 等［23］发现胞外信号调节激酶通路作为调节肿瘤增殖、浸润和存活的中心，是抗癌治疗及其重要靶点。丝/苏氨酸蛋白激酶提供一种存活信号，避免由Bcl-2关联死亡蛋白、糖原合酶激酶3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9诱导的凋亡。在人体，磷脂酰肌醇3激酶/丝/苏氨酸蛋白激酶通路因癌症不同而频繁发生变化，其活化与肿瘤侵袭和转移能力相关［24］。在人软骨肉瘤、肝癌和子宫内膜癌细胞中，瘦素能使丝/苏氨酸蛋白激酶磷酸化增加，并且特异性磷脂酰肌醇3激酶抑制剂能去除瘦素诱导的增殖、迁移和浸润［21，22］。此外，瘦素还能通过核因子κB通路上调基质金属蛋白酶、整合素刺激多种癌细胞迁移和浸润［25］。Vernooy等［26］发现瘦素诱导肺癌细胞STAT3磷酸化，还能通过胞外信号调节激酶通路刺激肺癌细胞的增殖。目前证实肺泡支气管上皮细胞、肺巨噬细胞、肺泡Ⅱ型上皮细胞都有瘦素和瘦素受体表达［27］，可能通过上述机制促进肺癌发生发展。

3.3 其他机制 1998年，Sierra-Honigmann等［28］首先发现瘦素是个独立的血管生成因子。此后一系列研究证实瘦素通过类似血管内皮生长因子的作用，刺激内皮细胞的生长和迁移，促进肿瘤新生血管生成，能上调许多促血管生成因子(如基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9)，同时还能上调Bcl-2表达抑制肿瘤细胞凋亡。另有研究表明瘦素能和血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子2协同刺激肿瘤新生血管生成［29］。研究还发现瘦素基因(LEP-2548 G/A)多态性与非小细胞肺癌的发生率相关，AA型在肺癌人群中高表达，并且加速癌症进展，同时携带此基因型的吸烟者更易患肺癌。LEP-2548 AA型可能加速肺部炎症的发展，参与肺癌的发生和发展［30］。

4 结语

到目前为止，研究人员已证实瘦素及其受体参与多种恶性肿瘤的发生发展过程，具有促进肿瘤增殖、迁移和浸润的作用。但是，包括肺癌在内，瘦素具体的致癌机制，以及与肿瘤分期、转移、预后等临床特征的关系尚未明确，有待进一步研究，这也许会给肺癌的诊断和治疗带来新的突破。

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