新的P2Y12抑制剂在冠状动脉疾病中的应用

韩常宝，贾 宁（综述），王海玲（审校）

（北京军区总院263临床部心肾内科，北京 101149）

二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）在人体生理上由于血小板聚积诱发止血及在病理上的动脉血栓形成中起着重要作用。两个血小板受体参与了ADP的信息转导过程，分别是 GqP2Y1受体和GqP2Y12受体，它们均属于嘌呤P2受体家族。血小板的聚积均是通过ADP诱导Gq和Gi通路的共同活化发生的。另外，在ADP诱导的血小板聚积中，P2Y12也参与了血小板的分泌、诱导血小板聚积、血栓素A2的生成及抗血小板功能的被抑制的过程。与P2Y1相比，P2Y12有着很好的选择性组织分布，可使它成为在介入治疗中的诱导分子靶点。事实上，P2Y12是有效的抗血栓聚积的靶点［1］。

1 第一代和第二代噻氯吡啶类药物

噻氯吡啶和氯吡格雷都是前体药物，需要通过细胞色素P450酶的活化。它和半胱氨酸在P2Y2上共价，是不可逆的抑制反应［1］。由于噻氯吡啶的毒性，目前已被氯吡格雷完全取代。虽然氯吡格雷明确存在抗血小板作用，也存在一些缺点:①抗血小板作用迟缓;②存在易变性;③对于需要冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）患者，由于它不可逆地抑制P2Y12，故造成出血增加，甚至需要输血，增加住院时间。几项研究已经显示出大约1/3使用氯吡格雷的患者未能显示P2Y12依赖的抑制血小板功能;氯吡格雷抵抗大部分与CYP56功能缺失相关，而且对于非介入治疗的普通患者是不利的。在非介入治疗而使用氯吡格雷的患者中服用质子泵抑制剂得到关注，认为增加了其不良反应。然而，近期一项TIMI38研究显示，对于服用噻氯吡啶药物的同时服用质子泵抑制剂与主要的心血管事件的增加无关［2］。

2 新型P2Y12抑制剂

2．1 普拉格雷 普拉格雷（prasugrel）属于第3代噻吩吡啶类药物，可以直接阻断P2Y12受体，具有较强的抗血小板活性，是氯吡格雷的10～100倍，且受代谢影响较小。与氯吡格雷比较，普拉格雷可以更快速、持续地抑制血小板聚积。它的化学结构允许它可以较少地依靠CYP酶而转化活性［3］。与氯吡格雷相比，普拉格雷具有以下几个特点:①负荷量后15 min可以在血液中转化为活性成分，30 min达到最大的血液浓度;②60 mg的普拉格雷较600 mg的氯吡格雷有更大的时间容积曲线面积;③普拉格雷60 mg负荷量、10 mg维持量较氯吡格雷300 mg或600 mg负荷量、75 mg或100 mg的维持量更加快速、有效地抑制P2Y12介导的血小板聚积;④不受CYP酶的理化特性影响;⑤普拉格雷有着更低的易变性和低抵抗性。上述结果均来自TIMI38试验的结果。

另外的研究显示，普拉格雷对于糖尿病、ST段抬高性心肌梗死、冠心病血管重建的患者较氯吡格雷有更好的抗血栓作用［4-6］。

根据TIMI38研究结果，普拉格雷因较氯吡格雷有着有力的抗血小板作用而通常用于高危分层患者或者短期内使用，氯吡格雷则应用于维持治疗。对于CABG的患者，TIMI38研究也提示:术后出血的发生率普拉格雷明显高于氯吡格雷（13．4%vs．3．2%，P ＜0．01）［7］。

2．2 直接P2Y12抑制剂 坎格瑞洛属于腺苷三磷酸类的家族，它对于P2Y12受体具有高度的亲和力。坎格瑞洛在人类洗涤血小板中表现出有力的ADP介导的抑制能力，而不需要转化为活性成分，经过静脉注射后一个半衰期即3～6 min即可成为活性成分。坎格瑞洛对其他的P2受体没有表现出明显的亲和性，尽管对P2Y13有明显的非竞争性拮抗，但P2Y13没有在血小板表面暴露［8］。最近的研究表明，坎格瑞洛可以和血小板上一种未能识别的G蛋白受体结合而刺激环磷酸腺苷调节抑制血小板功能［9］。

在健康志愿者中观察坎格瑞洛的有效性和安全性的研究显示，静脉注射坎格瑞洛，当剂量达到4μg/（kg·min）时出现ADP诱导的血小板聚积作用得到抑制，最大剂量时男性和女性的出血时间分别增加3．2和2．9倍。静脉注射20 min后，发挥抗血小板作用，同时出血时间延长［10］。

CHAMPION PLATFORM研究［11］中入选 5362 例拟行经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗的患者，PCI前分别给予坎格瑞洛和氯吡格雷600 mg，一级终点是48 h内的全因死亡、心肌梗死和紧急血运重建率，因结果并不优于氯吡格雷而终止，但次级终点中坎格瑞洛组的支架内血栓和死亡的发生率较氯吡格雷组低;在安全性的比较上，两组在输血的比率及出血事件的发生率亦无显著性差异。

2．3 替卡格雷 替卡格雷（ticagrelor）属于嘧啶类药物的一种化学类型。替卡格雷较坎格瑞洛的P2Y12拮抗能力差，而且对于P2受体无明显的亲和性［10］。研究表明，替卡格雷与P2Y12受体可逆性结合［12］。最新的一项研究表明，P2Y12受体是替卡格雷非机械性竞争ADP的靶点，表明了独立的受体结合位点的存在［13］。

DISPERSE研究［14］是一项随机、双盲、平行对照研究，它对替卡格雷和氯吡格雷的进行了比较，200例门诊就诊的冠心病患者在接受阿司匹林75～100 mg/d治疗的同时给予替卡格雷（50、100、200 mg，2 次/d，或400 mg/d）或氯吡格雷 75 mg/d，应用28 d后观察疗效。替卡格雷较氯吡格雷抑制血小板聚积更为快速和有效，只有1例发生非致死性出血，是因为服用替卡格雷400 mg/d，中等的和次要的出血事件发生率在替卡格雷治疗组中与剂量相关（29%～51%），在氯吡格雷治疗组中为32%。其他事件包括呼吸困难、头晕、头痛、血尿。呼吸困难发生率与剂量相关（50 mg，每日2次为10%，200 mg，每日2次为16%，400 mg，每日1次为20%）。呼吸困难发生不严重，而且没有发现和充血性心力衰竭或支气管痉挛相关。DISPERSE-2研究［15］是对比替卡格雷和氯吡格雷安全性的比较，该方案为将990例非ST段抬高的ACS患者给予阿司匹林和ACS标准治疗后随机给予替卡格雷90 mg，每日2次或180 mg，每日2次，另外一组给予氯吡格雷300 mg负荷量，后给予75 mg/d的维持量，治疗时间为12周，两组主要出血的发生率无显著差异;口服180 mg，每日2次的替卡格雷组易出现2．5 s的室性心律失常;这项研究同时发现使用替卡格雷组的更易出现呼吸困难，其发生机制尚不清楚，可能与腺苷介导有关。DISPERSE-2研究显示，替卡格雷抑制血小板聚积和剂量相关，剂量加倍后可以产生更强的抑制水平。

PLATO研究［16］中纳入超过18000例因ST段抬高型急性冠脉综合征而拟行直接PCI治疗的患者或非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者，分别给予替卡格雷（180 mg负荷量，90 mg，每日2次维持量）和氯吡格雷（300 mg或600 mg负荷量，75 mg，每日1次维持量）。其中65%的患者接受过PCI手术，随访1年，观察主要终点事件为心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率。PLATO研究结果显示［17］，主要终点事件发生率在替卡格雷组为9．8%，氯吡格雷组为11．7%;次级终点:心肌梗死的发生率替卡格雷组显著低于氯吡格雷组（5．8%vs 6．9%）、心血管死亡替卡格雷组也显著低于氯吡格雷组（4．0%vs 5．1%），卒中的发生率两组间无差异（1．5%vs 1．3%）;全因病死率替卡格雷组为4．5%，氯吡格雷组为5．9%;两组间主要出血的发生率无差异（11．6%vs 11．2%）;非CABG患者的主要出血的发生率（包括致死性脑出血和其他类型的致死性出血）替卡格雷组显著高于氯吡格雷组（4．5%vs 3．8%）。由此得出结论，对于ST段抬高型急性冠状动脉综合征和非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者发生率，与氯吡格雷比较，替卡格雷能显著降低心血管死亡和心肌梗死的发生率。

2．4 依诺格雷 依诺格雷（elinogrel）是一种直接作用、可逆性的P2Y12抑制剂，有静脉和口服两种剂型。依诺格雷Ⅰ期临床试验显示:依诺格雷对ADP介导的血小板抑制作用迅速且高效，即使冠状动脉疾病对氯吡格雷无效患者，依诺格雷亦有良好的作用;单一剂量的依诺格雷24 h内达到最大药理作用，且无明显的不良反应报道。对择期PCI的Ⅱ期临床试验也取得较好的结果［18］。

ERASE心肌梗死研究［19］是一个平行、随机、双盲、安慰剂对照研究，70例患者在PCI前分别予静脉注射依诺格雷10、20、40和60 mg，对照组予安慰剂，所有观察对象均在PCI前予氯吡格雷600 mg的负荷量，术后4 h再次服氯吡格雷300 mg，评估主要终点和院内出血的发生率。结果显示，两组的出血发生率低且无差异，严重心血管事件、实验室检查结果、心电图ST段的恢复两组间无差异。

3 小结

抑制血小板P2Y12的ADP受体的药物发展迅速。在关注该类药物抗血板作用的同时，应注意其不良反应的发生，尤其关注严重出血的不良反应。目前现有的药物中由于普拉格雷不可逆地抑制P2Y12，活性消失缓慢，所以接受CABG手术患者的出血风险增加。3种直接和可逆的P2Y12拮抗剂:坎格瑞洛、替卡格雷、依诺格雷快速起效和失效，使噻氯吡啶药物的选择性增多，特别是当需要快速抑制血小板聚积时。因此，在不久的将来，将有不同的P2Y12抑制剂可供医师选择，可以针对不同患者和风险情况选择最合适的抗血栓药物。

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