他汀类药物与慢性心力衰竭的治疗

于丽伟

天津市红桥区西于庄街社区卫生服务中心 300130

他汀类药物是临床上广泛应用的降脂药,此类药物除共有调脂作用外,还有广泛的调脂外作用,如改善内皮功能、抗氧化应激、抗炎症、调节神经内分泌、抑制心肌肥厚、改善心肌重构、抗血小板集聚等,这些作用被称为他汀类药物的多效性。现在他汀类药物在临床中有了更加广泛的用途：如改善慢性心力衰竭的症状和预后,抗肿瘤,预防脑卒中,抗心房纤颤。近年来关于他汀类药物改善慢性心力衰竭的研究更加引人注目。本文就近年来他汀类药物治疗慢性心力衰竭的进展予以综述。

1 慢性心力衰竭的定义、发病机制

慢性心力衰竭(CH F)是由于长期的各种心脏疾患导致心功能不全的一种综合征,是指心肌收缩功能或舒张功能下降使心排血量不能满足机体代谢的需求,器官、组织血液灌注不足,同时出现肺循环和(或)体循环淤血的表现。

慢性心力衰竭的发生机制非常复杂,目前认为各种原因造成了心肌的收缩和舒张功能下降,机体发生了一系列的代偿机制,其中最显著的是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活,致使血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌增加(目前已知血管紧张素Ⅱ是机体内最强的缩血管因素之一)致使心脏负担过重,继而心肌细胞、细胞外基质、胶原纤维网等均发生相应的变化,最终会形成心腔扩大、心室肥厚,这就是心室重塑。目前已知心室重塑是心力衰竭的基本机制[1]。

2 他汀类药物治疗慢性心力衰竭的机理

1976年日本学者发现一种特异性3-羟基-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂,1988年又发现一种更为有效的HMG-CoA还原酶抑制剂——洛伐他汀。这两种化合物的发现启动了一系列称作“他汀类”的调脂药物的发展,此后一系列的他汀药物相继研制成功,现在临床常用的有：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。此类药物可抑制胆固醇在肝脏内合成并促进血液中胆固醇的摄取和降解,达到降脂的作用[2]。他汀类药物除降血脂以外还有其他作用,如抗炎、抗氧化、保护内皮功能、调节神经内分泌能等。近年来,他汀类药物在慢性心力衰竭防治中的应用逐渐引起了研究者的关注,一些回顾性研究和小样本临床对照研究显示,他汀类药物对慢性心力衰竭有预防和治疗作用,下面就他汀类药物预防和治疗慢性心力衰竭机制作一简介。

2.1 改善内皮功能 内皮细胞是心血管系统的基本结构与功能单位,并且是心血管内最大的内分泌系统。该系统通过调节血管的通透性,根据血流动力学及激素的需求,调整血管口径,维持正常血流。内皮系统在激活、释放高效血管活性物质方面起重要作用。几乎所有的致动脉粥样硬化(AS)危险因子均与内皮功能不全有关[3]。正常情况下,血管扩张剂一氧化氮(NO)与血管收缩剂内皮素-1(ET-1)处于平衡状态。当内皮功能不全时,两种介质明显失衡。内皮功能不全可以导致组织灌注受损、心肌缺血、血管重构等。已知内皮功能不全广泛存在于慢性心力衰竭患者机体中,包括冠状动脉、骨骼肌动脉和肺循环。他汀类药物改善内皮功能的作用,与其上调内皮一氧化氮合酶活性从而增加内皮一氧化氮的产生有关。此外,他汀类药物能降低内皮素-1的表达,内皮素-1水平不仅与心力衰竭患者内皮功能不全相关,而且与心力衰竭的严重程度和病死率呈正相关[4]。

2.2 抗氧化应激 氧化应激是指机体活性氧簇和活性氮簇产生过多或清除能力下降,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致潜在性损伤的病理过程。慢性心力衰竭患者常合并氧化应激增高,氧化应激水平与心力衰竭的严重程度呈正相关[5]。他汀类药物具有抗氧化作用。覃华东等报道Schafer A等研究发现罗苏伐他汀可以通过刺激一氧化氮(NO)的产生和提高NO的生物利用度来减少CH F患者的血小板激活。还有学者观察到辛伐他汀可以通过提高狗心脏和肾脏的NO水平,来逆转由于缺氧造成的肾脏损害[6]从而达到抗氧化应激的作用。

2.3 抗炎症反应 慢性心力衰竭的发生和发展与一系列致炎性细胞因子的活化有关,如肿瘤坏死因子a、白细胞介素6、脑利钠肽和C反应蛋白等,且与心力衰竭的严重程度相一致。现已经发现,他汀类药物可减弱炎性细胞向斑块内的趋化和聚集,降低血浆以及单核细胞培养中肿瘤坏死因子a、白细胞介素6、脑利钠肽和C反应蛋白等的水平。尹芝兰等观察到在常规治疗的基础上加用辛伐他汀能更进一步地降低慢性心力衰竭患者血浆细胞因子浓度。从而减缓心肌损伤的进程。保护和改善慢性心力衰竭患者的心功能[7]。

2.4 恢复心脏自主神经功能 恢复心脏自主神经功能可能有助于降低慢性心力衰竭患者发生猝死的危险。根据非对照研究结果提示,他汀类药物能改善冠心病患者的心脏自主神经功能。有学者采用连续快速心室起搏法(320～340次/m in,持续3周)诱发兔发生心力衰竭后,可观察到大剂量辛伐他汀治疗能降低交感神经的活性。

2.5 抑制心肌肥厚、改善心室重构

2.5.1 抑制心肌细胞肥大。他汀类药物可抑制心肌细胞肥大。研究发现辛伐他汀可显著降低细胞外信号的活性,阻断各种酶信号转移途径,抑制相关基因转录,减少心肌细胞蛋白合成和DNA复制,逆转心肌细胞肥大,改善左室功能。有学者对转基因鼠的研究中发现瑞舒伐他汀可抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),抑制心肌细胞肥大,改善左心室功能[8]。

2.5.2 改善心室重构。心室重构是慢性心力衰竭的重要病理生理过程。应用他汀类药物能抑制左室肥厚,降低左室舒张末期容积指数,改善心脏功能。Nishikaw a等报道,66例稳定型心绞痛患者经过平均31周的他汀类药物治疗,左室重量指数明显下降,心室重构改善。A yash idani等研究表明,他汀类药物可抑制心脏成纤维细胞、平滑肌细胞增殖,从而改善心室的重构[9]。

2.6 抗血小板集聚 心力衰竭患者均存在血液高凝状态。有研究显示,心力衰竭患者的血小板激活指标均显著高于对照组患者。动物实验显示,应用他汀类药物治疗能够增加心力衰竭大鼠NO生物利用度并抑制心力衰竭大鼠的血小板激活。临床研究也显示,应用他汀类药物能降低心力衰竭患者抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和凝血因子Ⅴ的血浆浓度。其机制可能与他汀类药物对肝细胞功能的直接作用有关,也可能与其调整患者的促炎症因子状态有关。

3 他汀类药物在治疗慢性心力衰竭中的不足

在慢性心力衰竭的治疗中,因他汀类药物能抑制辅酶Q10的生成,而其疗效备受争议。辅酶Q10是线粒体呼吸链的重要组成部分,在高能三磷酸腺苷(ATP)的产生过程中起着关键作用。他汀类药物可能通过减少辅酶Q10的生成影响线粒体功能,从而影响骨骼肌和心肌的功能,对心力衰竭造成不利影响。有研究显示,在常规抗心力衰竭治疗的基础上增加辅酶Q10治疗可以减少因心力衰竭加重的住院和严重并发症的发生[10]。

4 循证医学证据

近年来由于大量回顾性研究和循证医学证据的相继公布,他汀类药物在心力衰竭治疗中的作用越来越受到广泛的关注,下面就其中的一部分予以简单的介绍。斯洛文尼亚一项回顾性研究分析了他汀类药物治疗与CH F患者发生心源性碎死的关系,该研究入选100例CH F患者(LV EF＜30%、血固胆＞150m g/d l),随机将患者分为阿托伐他汀治疗组(10mg/d)和对照组,随访l年。结果显示,与对照组相比,阿托伐他汀治疗组全因死亡率(16%VS 36%,P=0.017)和心源性猝死的发生率(5%VS 22%,P=0.012)显著较低。他汀类药物组无猝死,生存率较对照组高2.3倍(P=0.01)。

一项对缬沙坦心衰研究(Val-H eFT)的回顾性事后分析,探讨了5 010例轻至中度的心衰患者,在基线时使用他汀类药物对终点事件的影响。结果表明,使用他汀类药物可以在2年内显著降低心衰死亡风险。并且,缺血性心衰患者较非缺血性心衰患者能更多地从他汀类药物治疗中受益。

CORONA研究,该研究纳入5 011例年龄≥60岁、由缺血性病因引起的收缩性心力衰竭,N YHA分级为Ⅱ～Ⅳ级,LV EF≤40%(N YH AⅡ级者≤35%)的患者,随机分配接受10mg/d瑞舒伐他汀或安慰剂治疗,主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。次要终点包括全因死亡、任何冠状动脉事件、心血管死亡和住院次数。中位随访时间为32.8个月。结果显示,与安慰剂组相比,接受瑞舒伐他汀治疗患者主要终点事件发生率降低8%(P=0.12),发生非致死性心肌梗死或卒中患者的比例,瑞舒伐他汀组显著低于安慰剂组(降低16%,P=0.05)。次要终点中,瑞舒伐他汀组因任何原因(包括心血管原因和心力衰竭住院的患者)显著少于安慰剂组(P＜0.001)。而两组在全因死亡和冠状动脉事件发生率上无显著差异(P＞0.05)。整个治疗期间,两种不良事件发生率相似,而且因不良事件退出研究的患者,瑞舒伐他汀组更少(P＜0.05)。对于有心力衰竭而射血分数(LVEF)正常的老年人群,他汀类药物治疗能够使1年和3年的生存率明显改善。

5 结论

目前对于他汀类药物在慢性心力衰竭的作用机制虽仍不十分清楚,但根据现有的临床观察结果,可以推测,他汀类药物在慢性心力衰竭的治疗中仍有可能是有益的。但令人存有疑忌的是对于慢性心力衰竭患者,他汀类治疗的获益是否大于可能产生的不良反应。为了明确这种治疗措施的利弊,还须更多大规模前瞻性随机对照临床研究。只有这类临床试验的结果,才能最终明确对慢性心力衰竭患者是否应给予他汀类药物治疗。不过,可以坚信的是由于其药物的多效性,将会有更加广阔的应用领域。

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