Meta 分析方法在临床药学工作中的应用

陈 维，余卫国，史海波，赵 海，芦小燕

(1.浙江医药高等专科学校，浙江 宁波 315100；2.浙江省宁波市第二医院药剂科，浙江 宁波 315010；3.宁波高科药物化学研究所有限公司，浙江 宁波 315000)

Meta分析方法在临床药学工作中的应用

陈 维1，余卫国1，史海波1，赵 海3，芦小燕2

(1.浙江医药高等专科学校，浙江 宁波 315100；2.浙江省宁波市第二医院药剂科，浙江 宁波 315010；3.宁波高科药物化学研究所有限公司，浙江 宁波 315000)

目的探讨Meta分析方法在临床药学工作中的应用和经验。方法检索MEDLINE、ScienceDirect等数据库，总结文献和本人应用Meta分析方法的实例，进行综合、分析、归纳。结果证实Meta分析方法在药物的疗效比较、药物疗效与不良反应的再评价、超说明书使用的求证、联合用药与单一用药之间的区别等方面都有较好的应用。结论药物使用合理性的判断需要临床药师查阅文献找寻答案，对于相同问题先后有许多类似研究的情况，可以通过查阅用Meta分析进行整合后的文献，就可得出对该问题的全面认识。

Meta分析方法；临床药学；文献检索

Meta分析是现代科学研究中系统评价的重要方法，是一种对已有的资料进行最佳利用的方法，其基本思想产生于20世纪30年代，70年代引入到医学领域。1976年由Glass[1]正式提出 Meta分析的定义：Meta分析是对具有相同目的且互相独立的多个研究结果进行系统的综合评价和定量分析的一种研究方法。Meta分析的基本步骤包括：确定临床实践中的问题，确定检索策略；检索文献寻找相关证据；严格评价文献质量、剔除不满足要求的文献；数据统计分析；结果的分析与讨论。

临床药学是以患者为对象，研究药物及其剂型与机体相互作用和应用规律的综合性学科，旨在用客观科学指标来研究具体患者的合理用药，其核心问题是最大限度地发挥药物的临床疗效，确保患者的用药安全与合理。临床药师就是保证药物治疗的经济、合理、安全、有效的最佳角色。在临床药师的工作中药学文献检索能力至关重要，但在找寻问题答案的过程中，药师常常发现针对这些问题先后有许多类似的研究，许多研究结果可能不一致甚至相反，那么利用 Meta分析进行合并整合后，就可得出对该问题的全面的认识。因而通过查阅由“Meta分析方法”进行统计分析的文献，或者自己进行Meta分析，找寻到合理的答案，为临床用药的合理性做出正确的判断不失为一种好的工作方法。现将笔者在临床药学工作中应用Meta分析方法的情况总结报道如下：

1 药物的疗效比较

在临床上经常都会遇到这样的问题：几种药物的临床应用相同，作用机制相同或不同，那么应该选用哪种药物效果会比较好呢？例如，度洛西汀、普加巴林和加巴喷丁都是可治疗糖尿病周围性神经病的药物，那么哪种效果更好些呢？ Quilici[2]就提出了这样一个问题，采用Meta分析的方法进行比较，最后对已有的三项研究进行统计分析后得出自己的结论：度洛西汀在治疗糖尿病周围性神经病中的有效性和耐受性均优于另外两种药物。又如，患有乳腺癌的绝经期后妇女可以用内分泌法进行辅助治疗，阿那曲唑和他莫昔芬现广泛用于早期乳腺癌的辅助治疗，Aydiner和Tas[3]用Meta分析就两者的有效性进行了比较，最后得出结论：在辅助激素治疗早期乳腺癌中，阿那曲唑的有效性更优于他莫昔芬。

2 药物疗效和不良反应的再评价

现在上市的药物很多都进行过临床试验，但是前三期临床试验的样本量非常有限，药物的疗效、不良反应等只有在长期、广泛使用后才会显现出来，因而药物疗效、不良反应的再评价就显得格外重要。

阿司匹林曾经因为“老药新用”而闻名于世，小剂量即表现出抗血小板凝集作用，其作为心血管事件一级预防的事实深入人心。 Berardis等[4]利用Meta分析就其在无心血管病的糖尿病患者中的使用做了再评价，综合六个研究结果后，作者发现其初级预防主要心血管事件作用不是那么明显。此研究提示:临床药师在无心血管病的糖尿病患者使用阿司匹林效果不明显，从药物经济学角度出发，这些患者不应服用阿司匹林来预防心血管事件。又如，二甲双胍一直是作为糖尿病治疗的一线药物使用的，有研究者[5]利用Meta分析证明了其在预防或延迟前驱糖尿病患者(空腹血糖高或者是糖耐量较低，即过去称的边缘糖尿病患者)发展成2型糖尿病中的重要作用，为临床上该药物的使用提供了很好的依据。

罗格列酮作为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂，被广泛用于2型糖尿病，但也有研究[6]发现该药的使用会增加患恶性肿瘤的几率， Monami[7]查找到了80项研究，综合其研究结果得出结论：在增加肿瘤发生方面，罗格列酮的使用是安全的。也有研究[8]曾经就“曲格列酮和罗格列酮的使用是否会增加骨折的危险”这一问题利用Meta分析进行研究，结论为：患2型糖尿病的妇女长期使用恶唑烷二酮类可使骨折的危险几率增加1倍，而在患有2型糖尿病的男性患者则没有这种明显的危险存在。这个结论提示临床药师应密切关注使用恶唑烷二酮类降糖药的女性患者的骨折危险。

3 超说明书使用的求证

临床药师常常会遇到这样的问题：医师用药超出药物说明书中临床适应证的范畴。这个时候，药师不能盲目地指出临床医生的对与错，应该从各种大型临床研究中寻找答案，如果此用法确实可行，那么可以提交给药事管理委员会申请备案，为这种用法的合理化打下基础。

来曲唑片的使用说明书中适应证仅注明了“绝经后晚期乳腺癌”，但该药同时在临床上用于不孕症，Requena等[9]用Meta分析方法分析该问题，结果发现有效的大型临床试验只有一个，该试验中设立两个组，一个组使用来曲唑和促性腺激素，另一组只用促性腺激素，两组没有明显区别，因而来曲唑和其他诱导排卵的方法之间的效果没有很大区别。临床药师可以将这一结果告知临床医生，提醒该药的使用已超出说明书临床适应证，在法律上不予承认，效果与其他诱导排卵方法相一致，因此可以使用其他方法代替该药的使用。

有医师见报道[10]称每天服用维生素C 500 mg可以降低甘油三酯含量，故将维生素C用于高脂血症的治疗，而该用法是不在维生素C说明书的临床应用之列的。作者通过查阅文献，发现Professor等[11]利用Meta分析综合多个权威的随机临床试验，旨在研究维生素C添加剂用于具有高脂血症的病人后对低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯(Tg)这3个指标的影响，结果发现使用维生素C 500 mg/d一天、使用至少4周可以显著降低LDL和Tg，但是对升高HDL的作用并不明显。这个综合了世界上13个权威试验数据的研究提示，维生素C可以用于高脂血症的辅助治疗，但对于HDL较低的患者，单独使用维生素C来调节血脂是不合适的。对于临床医生的建议是对于LDL和Tg高的患者可以用维生素C作为辅助治疗，同时药师也应该将该方法提交给药事管理委员会申请备案。

4 联合用药与单一用药之间的区别

临床上联合用药的情况非常多见，但并非所有的联合用药都是有益的，药师应该权衡其利弊，给临床医师以最全面、最与时俱进的研究结论，供其参考。

临床上治疗2型糖尿病的药物大致可以分为4种，治疗也是如下逐步进行：饮食控制和体育锻炼、口服降糖药物、胰岛素的使用。临床上用二甲双胍与胰岛素联合用药较为多见，如患者由于对二甲双胍耐受等原因而不能使用该药物时，药师可以使用口服药物吡格列酮与胰岛素联合用药。有研究者[12]就胰岛素单独治疗和联合恶唑类对血糖控制、低血糖、体重控制、血脂和其他副作用进行了全面的研究比较，关于此两药的临床联用有了很好的参考。

治疗贝尔氏麻痹症在临床上通常都是联合使用类固醇激素和抗病毒药物，但联合用药是否优于单独用药是个有争议的话题，科学家Quant等[13]就为了回答“联合使用类固醇激素和抗病毒药物效果是否优于单独使用类固醇激素”这个问题做了Meta分析，最后得出结论：联合用药使面瘫恢复的效果与单用类固醇激素是一样的。这个样本量为1 145的研究提示我们在贝尔氏麻痹症的治疗中联合用药是没有必要的。

5 讨论

5.1Meta分析的应用为临床药师实践和科研提供了新的理论和方法，但Meta分析不是万能的，存在着以下的局限性[14,15]：① Meta分析的结论取决于单个独立研究的质量和数量，没有设计良好至少是小样本的RCT作为基础，它将无用武之地；② 由于不同研究的异质性和研究资料及其数量需要不断积累，因而Meta分析结论的权威性和科学性是相对的；③ 临床中大量的诊疗研究还未纳入Meta 分析，不能因为有了Meta分析而忽略随机对照临床试验(RCT)， 也不能因为强调RCT和Meta分析而忽略单个病例及其诊治经验的积累。因而临床药师不能拿Meta分析的结果当权威并以此判断临床用药的对错，应该较为辩证地对待问题，与临床医师做好沟通工作，以Meta分析结果作为参考，共同讨论用药方案。

5.2临床药师走向临床，直接面对患者、医护人员，会有诸多的问题，对于不能回答的问题需要通过信息学手段解决。临床药师在工作当中，不仅要以药品说明书、药典(临床用药须知)、各类疾病指南、临床路径等为指导，更应使用网络资源进行新的医学文献的高效检索，并充分利用之。笔者在临床实践过程中发现，Meta分析把同课题的诸多研究结果汇总分析，得出更为科学、合理和可信的结论，较有说服力，是临床药学工作中的好帮手。

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[3] Aydiner A,Tas F. Meta-analysis of trials comparing anastrozole and tamoxifen for adju-vant treatment of postmenopausal women with early breast cancer[J].Trials,2008,9:47.

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2010-09-29

[修回日期]2010-12-12

TheapplicationofMetaanalysisinclinicalpharmacy

CHEN Wei2,YU Wei-guo1,SHI Hai-bo1,ZHAO Hai3,LU Xiao-yan2，

(1. Zhejiang medical and pharmaceutical college，Ningbo 315100，China；2.The Second Hospital of Ningbo，Ningbo 315010，China； 3.Ningbo gaoke institnte of phar-chem science,Ningbo 315000，China)

ObjectiveTo discuss the application and the use experience of the Meta analysis in clinical pharmacy.MethodsMEDLINE,ScienceDirect and other databases were searched. The literature and examples of Meta analysis application were summarized, synthesized, and analyzed.ResultsIt was comfirmed that Meta analysis could be used well in the efficacy of the drug comparison,drug efficacy and adverse reactions re-evaluation,ultra drug direction usage provement, combination drug therapy and single drug therapy efficacy comparison,et al.ConclusionTo judge the rationality of the drug use, clinical pharmacists should search the literature to find the answers. For the same problem, there had been many similar studies of the situation,clinical pharmacists could seach and read the literatures integrated with Meta analysis, then come to a full understanding of the problem.

Meta analysis；clinical pharmacy；literature searching

陈 维(1980-)，男，博士.Tel：(0574)88222962.

芦小燕.E-mail:ringsun2002@yahoo.com.cn.

R969

A

1006-0111(2011)03-0232-03