板式抗结核组合药物所致肝损害监测分析

钟芳红，肖会玲，张天华

（1.西安邮电学院，陕西西安710061；2.陕西省结核病防治研究所，陕西西安710048）

板式抗结核组合药物所致肝损害监测分析

钟芳红1，肖会玲2，张天华2

（1.西安邮电学院，陕西西安710061；2.陕西省结核病防治研究所，陕西西安710048）

目的总结板式抗结核药物所致药物性肝损害（DILD）的临床特点、探讨其预防和治疗措施。方法根据药物性肝损害诊断标准，对2009－01～2009－12陕西省10个县级DOTS实施单位，在采用免费板式组合抗结核药治疗出现药物性肝损害的100例患者进行临床分析。结果接受抗结核治疗760例患者中，出现药物性肝损害100例，占13.2%，其中肝功能异常61例（56%），轻度肝损害22例（22%），中度肝损害13例（13%），重度肝损害5例（5%），肝衰竭2例（2%），其中死亡1例（1%）；在760例患者中乙型肝炎病毒标志物HBsAg阳性者68例，其中24例出现肝损害，占35.3%，HBsAg阳性者药物性肝损害高于阴性（P＜0.01）；结论板式抗结核药可引起药物性肝损害；联合用药可增加药物的毒性；HBsAg阳性及老年患者是肝损害的高危人群。

结核；肺／药物疗法；肝损害；预防与治疗

结核病是严重危害人类健康的慢性传染病，中国是全球22个结核病高负担国家之一，据WHO估计，我国每年新发结核病130万例［1］。在病人治疗过程中，将会出现5%～20%的药品不良反应者［2］，其中肝损害占到10%左右，如处理不当，将给患者带来痛苦，也会影响患者治疗。本文监测抗结核药所致药物性肝损害100例，旨在探讨其发生机制、采取应对措施，以便获得更高的治愈率。

1 资料和方法

1.1 资料来源

2009－01～2009－12陕西省10个县级DOTS实施单位，在接受免费板式抗结核组合药物治疗的760例活动性肺结核患者中出现药物性肝损害100例，其中初治涂阴肺结核58例、初治涂阳30例、复治涂阳病人12例；男性58例，女性42例，年龄16～80岁，平均49岁。肝损害病例中HBsAg阳性者24例，占HBsAg阳性肝损害者的35.3%（24／68），8例有少量间断饮酒史。

1.2 化疗方案

按照2008版《中国结核病防治规划实施工作指南》［3］初治涂阳和初治涂阴病人采用2H3R3Z3E3／4H3R3方案，复治涂阳病人采用2H3R3Z3E3S3／6H3R3E3方案。药品选择异烟肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、吡嗪酰胺（Z）、链霉素（S）5种类型板实组合包装药品，包括：A1（HRZE板），A2（HRE板），A3（HR板）。每板含H600mg、R600mg、Z2000mg、E1250mg。

1.3 肝损害严重程度分级

采用肖东楼等《抗结核药品不良反应诊疗手册》标准［2］。

1.4 诊断

①明确服抗结核药药史；②有肝损害的表现如恶心、呕吐、乏力、食欲减退、皮肤瘙痒、肝大、黄疸等；③肝功能检查转氨酶升高、胆红素升高、白球蛋白比例倒置；④肝炎病毒血清学检查；⑤影像学检查；⑥除外病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎。

药物过敏反应所致的肝病诊断标准为：①服药开始后5～90 d，出现肝功能障碍；②首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等；③发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加；④药物敏感试验（淋巴细胞培养试验、皮肤试验）为阳性；⑤偶然再次用药时可再引起肝病。具有①④或①⑤者可以确诊；具①②或①③者可以拟诊［4］。

1.5 统计学处理

资料进行编码、审核平行双录入到EpiData3.1软件建立数据库，用SPSS进行统计分析。率采用卡方检验，P＜0.01具有统计学差异。

2 结果

2.1 肝功能损害情况

760例活动性肺结核患者中出现药物性肝损害100例，占接受抗结核治疗患者的13.2%。其中肝功能异常61例（56%），轻度肝损害22例（22%）；中度肝损害13例（13%）；重度肝损害5例（5%）；肝衰竭2例（2%0，其中死亡1例（1%）。

2.2 肝功能损害临床特点

①主要症状：厌食55例（55%）、恶心35例（35%）、腹胀33例（33%）、乏力25例（25%）、发热11例（11%）、腹痛9例（9%）、腹泻8例（8%）、无自觉症状25例（25%）。②主要体征：皮肤巩膜黄染15例（15%）、肝大18例（18%0、脾大8例（8%）、皮疹（红色斑丘疹为主）11例（11%）、出血倾向3例（3%）。③药物引起肝损害的时间：＜2周23例，2～4周39例，4～8周19例，＞8周19例，于抗结核治疗强化期（8周内）出现肝损害患者81例，占81%。

2.3 实验室检查

①血ALT增高100例，最高达820U／L；AST增高69例最高达750 U／L；TBIL增高32例，大于171μmol／L（达深度黄疸）2例；凝血时间异常2例；血嗜酸性粒细胞升高6例。②接受抗结核治疗的760例明确诊断的肺结核患者中，乙型肝炎病毒标志物HBsAg阳性者68例，而100例出现肝损害患者中24例为HBsAg阳性者，占HBsAg阳性药物性肝损害者的35.3%（24／68）。HBSAg阳性者药物性肝损害高于阴性者（P＜0.01）。

2.4 超声检查

B超检查肝肿大18例，缩小1例，脾肿大8例。

2.5 治疗及转归

61例肝功能异常者，在继续原方案治疗情况下适当休息，补充维生素，给予肝泰乐、肌苷等保肝治疗，3周后52例恢复正常，占85.2%，9例ALT未恢复正常病例，继续保肝治疗，同时停服利福平、吡嗪酰胺2周后基本恢复正常；22例轻度肝损害病例，停服利福平、吡嗪酰胺，给予保肝、降酶等治疗4周，16例基本恢复正常；13例中度肝损害，停用所有抗结核药，给予保肝、降酶、加速肝细胞解毒、促进黄疸消退等治疗4周，8例基本恢复正常；5例重度肝损害，停用所有抗结核药，住院治疗4周后2例基本恢复正常；肝衰竭2例，经住院积极治疗和抢救，1例8周后基本恢复，1例因进行性肝衰竭死亡。

3 讨论

3.1 药物性肝病（DILD）

药物性肝病是指药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害，可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有肝病的人。药物引起的肝脏损害基本上分为中毒性和过敏性，前者主要由药品代谢产物引起，与药品剂量成正相关，后者与剂量大小不密切。目前已报道有500～1000种药物可引起药肝［4］，其中抗结核药较为常见。资料显示肝损害一般多发生在治疗前3个月，常为单纯性、暂时性、可复性转氨酶升高，通常无临床意义，停药后转氨酶可迅速下降，重新治疗多不再上升，少见黄疸或肝坏死。2000年美国有报道DILD占所有肝酶升高的10%～30%，占暴发性肝衰竭的25%，特别是年龄大于50岁。也有报道约50%的药物性肝病发生在用药2周内。本组肝损害发生率为13.2%，2周内发生率为23%，2～4周为39%，4～8周为19%，2～8周内发生率为81%，＞8周19%。

3.2 药物性肝损害的临床特征

①本组25%的病例有明显的纳差、恶心、呕吐、乏力、皮肤搔痒、发热及腹泻等症状，体征有黄疸、肝肿大及皮疹等，实验室检查表现为肝功能异常，与各型病毒性肝炎相比无特异性，易与病毒性肝炎混淆［5］；②肝损害患者中24例为HB-sAg阳性者，占HBsAg阳性药物性肝损害者的35.3%（24／68），表明HBsAg阳性者抗结核治疗中易出现肝损害；3本组抗结核治疗强化期内（8周）出现肝损害患者81例，占81%，证明多种药物联合应用可增加药物的毒性，且多发生在治疗前2月。联合应用药物之间存在相互作用，可以通过诱导或抑制肝内细胞色素P450酶系统，或通过影响药物的蛋白结合率、药物在体内的再分布，或影响肝肾血流量等因素起作用；4本组有8例（8%）病人血Eos升高，考虑部分药物引起肝损害是由于过敏反应引起。

3.3 引起肝损害药物的判断

由于抗结核治疗是多种药物联合应用（尤其是目前使用的组合包装药包含几种抗结核药品），因此，病人出现的不良反应可能是方案中某一种药物引起的，也可能是多种药物同时作用的结果。首先要采集病史，了解服药时间，使用化疗方案，既往用药情况，病人种族、年龄、家族遗传史、体质、有无过敏史及基础疾病等情况，初步判断症状与药品间的关系；注意与原有疾病症状、体征的鉴别；特别要结合实验室检查。也可以通过直接鉴别法或间接鉴别法而确定是哪一种药引起不良现象反应［6］。

3.4 肝损害的临床对策

①根据肝功能损害程度调整结核病治疗方案：肝功能异常患者无相关症状和体征时，继续原方案治疗，密切注意肝功能变化，给予保肝治疗，每周检查一次；轻度肝损害病人无症状或有轻微症状时，停服利福平、吡嗪酰胺，给予保肝降酶治疗；中重度肝损害、肝衰竭，停用所有抗结核药，积极保肝治疗；②加速肝细胞解毒，针对药品对肝细胞产生损伤机制，应用葡醛内脂、甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽及硫普罗宁等加速解毒，保护肝细胞；③如有黄疸，积极促进黄疸消退，可试用苯巴比妥、消胆胺等［4］，也可短程使用糖皮质激素和强力宁，防止因胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧性坏死；④促进肝细胞恢复，促进肝细胞生长肽能刺激肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，恢复肝细胞功能；⑤如果出现异烟肼中毒，需用大量维生素B6解救；⑥积极处理腹胀，补充消化酶、增强胃肠蠕动、酸化结肠，应用乳酶生、西沙必利、乳果糖等药品；⑦改善一般状态，补充足够的液体和热量、维生素、蛋白质、支链氨基酸、电解质等；⑧严重肝损害和肝衰竭应住院治疗，在综合治疗基础上，可先行人工肝等治疗，挽救病人生命。本组病例按照上述方法处理，绝大部分完成治疗，获得痊愈。

3.5 肝脏损害的预防和监测

抗结核病治疗前应对患者的肝功能进行评估，应常规检查肝功能、HBsAg，结合患者的病情，制定安全、有效的方案。对可能发生药物性肝损害的高危人群（慢性病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、各种原因引起的肝硬化、严重营养不良、老年患者、合并用有导致肝脏损害的其他药物等）制定化疗方案时充分考虑患者肝功能的耐受性，避免滥用药物及长期大量用药，选择药物时，尽量选用对肝脏损害小的药物；对有药物性肝损害病史的患者，应避免再度给予相同的药物［7］。服用抗结核药品期间定期进行肝功能测定，对有食欲不振、恶心、呕吐、厌油，肝区疼痛、巩膜黄染时应及时复查肝功能，对高危人群密切监测，一旦发现肝功能受损，根据受损程度作出相应处理。

［1］http：／／www.who.int／about／copyright／zh／.

［2］肖东楼，马屿，朱莉贞抗结核药品不良反应诊疗手册［M］.北京：人民卫生出版社，2009：3.

［3］卫生部疾病预防控制局，卫生部医政司，中国疾病预防控制中心.中国结核病防治规划实施工作指南［M］.北京：中国协和医科大学出版社，2009：54－56.

［4］陈灏珠.实用内科学［M］.北京：人民卫生出版社，2004：1863－1865.

［5］陈成伟.重视药物性肝病的研究［J］.肝脏，2002，7（4）：217.

［6］王陇德.结核病防治［M］.北京：中国协和医科大学出版社，2004：272－273.

［7］彭卫生，王英年，肖成志.新编结核病学［M］.北京：中国医药科技出版社，1995：412.

R969.3

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1672－2639（2011）02－0056－02

2011－04－19；责任编辑 徐文梅］