黄酮类衍生物的合成*

钟国琛, 盛日正, 李家明

(安徽中医学院 药学院 安徽省现代中药重点实验室,安徽 合肥 230031)

丹皮酚[化学名：2-羟基-4-甲氧基苯乙酮(5)]是中药丹皮的主要有效成分，可抑制平滑肌的异常增殖[1]，通过脂质代谢和抗脂质过氧化反应而干扰脂肪肝的发病进程，对脂肪性肝病有显著效应[2]。黄酮类化合物是药用植物中的主要活性成分之一，具有广泛的药理作用[3～5]，如抗氧化、降血压、降血脂等。

本文以黄酮类化合物为模型，按照药物拼合原理，在黄酮分子中引入具有降血脂作用的5和非诺贝特的结构特征，期待在产生降脂作用的同时，还可保留黄酮的基本结构单元，兼有黄酮类化合物的抗氧化、清除自由基等作用。期望找到一种高效、低副作用的降血脂药物，以此为指导思想设计了合成路线Scheme 1。

Scheme1

对羟基苯甲醛(2)与氯乙酸乙酯通过Williamson反应制得对醛基苯氧基乙酸乙酯(3);3水解得对醛基苯氧基乙酸(4);4与5经羟醛缩合制得(E)-2-{4-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙烯-1-基]苯氧基}乙酸(6); I2催化6完成分子内环合制得未见文献报道的目标化合物2-[4-(7-甲氧基-4-氧-4H-吡喃-2-基)苯氧基]乙酸(1)，总收率21.8%,其结构经1H NMR,13C NMR, IR和MS表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪,SGWX-4型显微熔点仪(温度未校正);Bruker 400 MHz型超导核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标);Nicolet Avatar 370 DTGS型红外光谱仪(KBr压片);FINNIGA LCQ ADVANTAGE MAX型液质连用仪。

氯乙酸乙酯,2和5，化学纯；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 3的合成[6]

在三颈烧瓶中依次加入25 g(40.9 mmol)，氯乙酸乙酯5.5 g(45.1 mmol)，无水碳酸钾6 g(43.5 mmol)和DMF 40 mL，搅拌下于90 ℃反应6 h[TLC跟踪，展开剂A:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1]。冷却至室温，过滤，滤液加水50 mL，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用20%氯化钠溶液(2×25 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯得淡黄色液体，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯)分离得白色固体3 5.2 g，收率61.1%, m.p.42.3 ℃～43.6 ℃(41 ℃～42 ℃[7])。

(2)4的合成[8]

在圆底烧瓶中依次加入310 g(48.3 mmol), NaOH 2.3 g(57.8 mmol),甲醇30 mL和水60 mL，搅拌下于室温反应6 h(TLC跟踪,展开剂:乙酸乙酯)。减压回收甲醇，残余物加水10 mL(澄清),用稀盐酸调节至pH 2(析出白色沉淀)，过滤，滤饼干燥得白色固体46.2 g，收率71.7%, m.p.203 ℃～205.5 ℃(202 ℃～204 ℃[9])。

(3)6的合成[10]

在三颈烧瓶中依次加入10%NaOH溶液10 mL，无水乙醇7.5 mL，搅拌下于0 ℃～5 ℃加入52 g(12.0 mmol),反应30 min;滴加42.2 g(12.2 mmol)的10%NaOH溶液20 mL，滴毕，反应8 h(TLC跟踪，展开剂A)。倒入冰水(250 mL)中，用稀盐酸调节至pH 2(析出黄色沉淀)，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体62.3 g，收率57.5%, m.p.280.9 ℃～283.4 ℃;1H NMRδ: 13.62(s, 1H, CO2H), 8.27(d,J=9.2 Hz, 1H, ArH), 7.88～7.77(m, 4H, ArH, =CH), 7.83(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 6.96(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 6.57(dd,J=9.4 Hz, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.51(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 4.52(s, 2H, CH2), 3.85(s, 3H, OCH3);13C NMRδ: 192.3, 166.2, 166.1, 145.2, 145.1, 145.0, 132.9, 131.3, 118.3, 115.5, 114.4, 114.3, 107.7, 101.4, 68.5, 56.2; IRν: 3 447, 2 936, 1 740, 1 637, 1 605, 1 512, 1 440, 1 312, 1 289, 1 187, 1 168, 1 151, 1 063, 1 032, 973, 826, 792 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C18H16O6(M+): 328.32, found 328.65。

(4)1的合成[11]

在圆底烧瓶中依次加入62 g(27.8 mmol), I25 g(125 mmol)和DMSO 30 mL，搅拌下于120 ℃反应4 h[TLC跟踪，展开剂:V(氯仿)∶V(甲醇)=4∶1]。冷却至室温，倒入饱和NaCl溶液(50 mL)中，用THF(3×60 mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂(至干)，残余物用无水乙醇重结晶得黄色固体18.0 g，收率86.7%, m.p.251.0 ℃～251.3 ℃;1H NMRδ: 13.16(s, 1H, CO2H), 8.06(d,J=9.2 Hz, 2H, ArH), 7.95 (d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.31(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.12(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.07(dd,J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.87(s, 1H, ArH), 4.82(s, 2H, CH2), 3.92(s, 3H, OCH3);13C NMRδ: 192.3, 170.4, 166.2, 166.1, 161.4, 144.8, 133.0, 131.4, 127.4, 118.7, 115.4, 114.4, 107.7, 101.4, 66.7, 56.2; IRν: 3 365, 2 970, 2 935, 1 772, 1 688, 1 605, 1 586, 1 545, 1 512, 1 478, 1 374, 1 341, 1 262, 1 225, 1 197, 1 138, 1 084, 929, 894, 845, 833, 775, 745, 687 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C18H14O6{[M+H]+}: 327.30, found 327.62。

2 结果与讨论

合成6时，10%NaOH溶液较为理想，浓度过高易发生Cannizzaro反应，浓度过低反应不易反应难以进行。1的相关药理正在进一步研究之中。

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