线性聚苯乙烯负载L-脯氨酸催化剂的合成研究

刘玉霞，杨 柳，刘 建

(河南工程学院 材料与化学工程系，河南 郑州 450007)

自从List等发现L-脯氨酸可以模拟I类醛缩酶催化直接不对称Aldol反应以来，开发研究没有金属参与的有机小分子直接催化不对称反应成为不对称合成的又一热点.随着有机小分子催化的直接不对称Aldol反应的迅速发展，不断有新的催化剂被合成出来[1-3].一方面，人们致力于探寻反应条件温和、能有效进行手性诱导并且能较好地预测产物构型的有机小分子催化剂(organocatalysts)；另一方面，基于不对称Aldol反应和绿色化学的双重发展，人们在催化剂的回收再利用方面做了很多努力[4-9].这里，课题组设计合成了线性聚苯乙烯负载的脯氨酸催化剂1a-b，既可以实现催化剂的回收再利用，又可以实现负载催化剂的均相催化.

1 实验

1.1 试剂与仪器

试剂均为分析纯或化学纯.N,N-二甲基甲酰胺、吡啶均经干燥后按沸点蒸出，4-羟基-L-脯氨酸为晋州冀荣氨基酸有限公司提供的工业品，柱层析硅胶为上海五四化学试剂厂生产，薄层色谱硅胶为青岛海洋化工厂生产的GF254.

熔点用XT5A显微熔点测定仪测定，温度计未经校正.比旋光度用Perkin Elmer 341型旋光仪测定.红外光谱用Thermo Nicolet IR200型红外光谱仪测定，KBr压片.核磁共振氢谱和碳谱用Bruker DPX 400(400 MHz)型超导核磁共振仪测定，TMS为内标.高分辨质谱在Waters Micromass Q-Tof MicroTM高分辨质谱仪用电喷雾离子源测定.

1.2 催化剂的合成

催化剂1a-b的合成路线如图1所示.

1.2.1 (2S, 4S)-N-苄氧羰基-4-胺基-L-脯氨酸甲酯

化合物2以4-羟基-L-脯氨酸为原料，参照文献[10]中的方法合成，产率为86%.

IR (KBr, cm-1): 3374, 3386, 3033, 2952, 2886, 1747, 1704, 1498, 1418, 1356, 1204, 1170, 1112, 769, 751, 699; [α]D20：-23.2° (c 1.18, EtOH);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83～1.89 (m, 1H, H-3), 2.42～2.48 (m, 1H, H-3), 3.31～3.37 (m, 1H, H-4), 3.56～3.57 (m, 1H, H-5), 3.70～3.79 (m, 1H, H-5), 3.59 and 3.77 (s, 3H, -OCH3), 4.33～4.41 (m, 1H, H-2), 5.02～5.20 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.28～7.37 (m, 5H, Ph); HR-MS m/z: calcd. For C14H19N2O4(M+H)+279.1345, found 279.1333.

图1 聚合物负载L-脯氨酸催化剂1a-b的合成Fig.1 The synthesis of polymer-supported L-proline catalysts 1a-b

1.2.2 化合物3a的制备

将化合物2 (0.56 g, 2.0 mmol)和丁二酸酐(0.2 g, 2.0 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中，室温搅拌2 h，然后浓缩体系，得到无色黏稠物，不经过纯化直接用于下步反应.

IR (KBr, cm-1): 3339, 3065, 3033, 2955, 1735, 1709, 1678, 1656, 1543, 1421, 1356, 1209, 1171, 770, 751, 699; [α]D20：-9.2° (c 1.50, EtOH);1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.99～2.02 (m, 2H, H-3), 2.43～2.48 (m, 6H, H-3 and -CH2CONH-), 2.62～2.68 (m, 4H, -CH2COOH), 3.60 and 3.79 (s, 6H, -OCH3), 3.50～3.60 (m, 2H, H-5), 3.67～3.71 (m, 2H, H-5), 4.35～4.42 (m, 2H, H-2), 4.61～4.62 (m, 2H, H-4), 5.02～5.20 (m, 4H, -OCH2Ph), 7.28～7.36 (m, 10H, Ph);13C NMR (CDCl3) δ: 29.3, 30.7, 36.0, 48.0, 52.7, 53.1, 57.8, 67.5, 127.9, 128.1, 128.2, 128.5, 136.0, 154.4, 173.0, 175.5; HR-MSm/z: calcd. For C18H23N2O7(M+H)+379.1505, found 379.1522.

1.2.3 化合物3b的制备

将化合物2 (0.56 g, 2.0 mmol)和对羟基苯甲酸(2.0 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中，然后加入DCC(0.43 g，2.1 mmol)，室温搅拌过夜，然后过滤体系，浓缩滤液，经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1～1∶1梯度洗脱)，产率为62%.

IR (KBr, cm-1): 3374, 3065, 3033, 2951, 1747, 1709, 1672, 1653, 1543, 1420, 1356, 1208, 1170, 770, 751, 699; [α]D20：-13.8° (c 0.65, EtOH);1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.64～1.66 (m, 4H, -CH2CH2-), 1.95～2.01 (m, 1H, H-3), 2.45～2.48 (m, 1H, H-3), 2.17～2.20 (t, 2H,J= 6.4 Hz, -CH2CONH-), 2.34～2.37 (t, 2H,J=6.8 Hz, -CH2COOH), 3.59 and 3.79 (s, 3H, -O CH3), 3.48～3.69 (m, 2H, H-5), 4.35～4.42 (m, 1H, H-2), 4.66 (m, 1H, H-4), 5.03～5.21 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.28～7.35 (m, 5H, -Ph).13C NMR (CDCl3) δ: 24.5, 25.3, 33.6, 35.6, 36.6, 48.0, 52.6, 53.3, 57.7, 67.5, 127.9, 128.1, 128.2, 128.5, 136.1, 154.3, 172.1, 174.6; HR-MSm/z: calcd. For C20H27N2O7(M+H)+407.1818, found 407.1819.

1.2.4 化合物4a的制备

将胺甲基化的聚苯乙烯(0.5 g)溶于干燥的二氯甲烷(25 mL)中，然后加入化合物3a(1.1 mmol)，DCC(1.3 mmol)和催化量的DMAP，室温搅拌过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后用甲醇浸泡，抽滤，固体用甲醇洗涤.

IR (KBr，cm-1): 3401, 3058, 3025, 2921, 2849, 1744, 1711, 1661, 1598, 1535, 1493, 1450, 1415, 1354, 1207, 1172, 757, 699;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.22～1.68 (br, 2.0H, PS-CH2-), 1.68～2.05 (br, 1.2H, PS-CH- and H-3), 2.05～2.17 (m, 0.4H, NHCOCH2CH2CONH), 3.58～3.78 (m, 0.5H, -OCH3and H-5), 4.42～4.49 (m, 0.1H, H-2), 4.92 (br, 0.3H, H-4 and PS-CH2NH), 5.10～5.23 (m, 0.2H, -OCH2Ph), 6.50～6.58 (br, 2.0H, PS), 7.05～7.08 (br, 3.0H, PS), 7.32～7.34 (m, 0.5H, -OCH2Ph).

1.2.5 化合物4b的制备

将氯甲基化的聚苯乙烯(0.5 g)溶于DMF(20 mL)，然后加入3b(0.42 g, 1.1 mmol)和碳酸钾(0.28 g, 2.0 mmol)，加热到65 ℃反应6 h.反应结束后，减压蒸干溶剂，然后加入甲醇浸泡，抽滤，固体用甲醇洗涤.

IR (KBr, cm-1): 3408, 3059, 3026, 2924, 2852, 1713, 1662, 1604, 1496, 1451, 1415, 1354, 1250, 1209, 1175, 1116, 1025, 761, 700;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.25～1.68 (br, 2.0H, PS-CH2-), 1.68～2.04 (br, 1.0H, PS-CH-), 2.07～2.10 (m, 0.2H, H-3), 3.57～3.77 (m, 0.4H, H-5 and -OCH3), 4.42～4.50 (m, 0.08H, H-2), 4.92 (br, 0.24H, -CH2O- and H-4), 5.07～5.23 (m, 0.17H, -OCH2Ph), 6.46～6.57 (br, 2.0H, PS), 7.21～7.23 (br, 3.14H, PS and -OAr), 7.32～7.34 (m, 0.4H, -OCH2Ph), 7.79 (m, 0.16H, -OAr).

1.2.6 化合物1a-b的制备

将聚合物4溶于四氢呋喃(20 mL)中，然后加入25%的氢氧化钠水溶液(7 mL)，加热回流6 h.反应完毕后，冷至室温，向反应体系中加入1M HCl水溶液，调pH≈5，然后用氯仿萃取(25 mL×3)，干燥，浓缩有机相，并加入甲醇浸泡，抽滤，固体用甲醇洗涤.

化合物1a：

IR (KBr，cm-1): 3405, 3336, 3059, 3026, 2923, 2851, 1707, 1662, 1602, 1538, 1516, 1494, 1450, 1419, 1358, 1208, 1027, 758, 700;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.25～1.68 (br, 2.0H, PS-CH2-), 1.68～2.10 (br, 1.2H, PS-CH- and H-3), 2.05～2.43 (m, 0.4H, NHCOCH2CH2CONH), 3.50 (m, 0.2H, H-5), 4.40 (m, 0.3H, H-2 and PS-CH2NH), 5.0 (m, 0.1H, H-4), 6.51～6.58 (br, 2.0H, PS), 7.09 (br, 3.0H, PS); Elemental analysis: N% 2.3, C% 84.2, H% 7.6. Loading: 0.55 mmol/g.

化合物1b：

IR (KBr, cm-1): 3407, 3058, 3026, 2925, 2853, 1709, 1658, 1605, 1497, 1450, 1417, 1358, 1248, 1177, 1024, 845, 761, 701;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.18～1.63 (br, 2.0H, PS-CH2-), 1.64～2.05 (br, 1.0H, PS-CH-), 2.09～2.22 (m, 0.15H, H-3), 3.57～3.88 (m, 0.16H, H-5), 4.50～4.92 (br, 0.26H, -CH2NH and H-4), 6.55～6.63 (br, 2.0H, PS), 7.21～7.23 (br, 3.14H, PS and -OAr), 7.79 (m, 0.15H, -OAr); Elemental analysis: N% 1.55, C% 85.6, H% 7.8. Loading: 0.55 mmol/g.

1.2.7 线性聚苯乙烯的制备

称取约10 g新处理苯乙烯于单口烧瓶中，加入AIBN(200 mg)和甲苯(15 mL)，反复抽真空充氩气3次，然后75 ℃下密闭反应6 h.用冰浴终止反应，加入大量甲醇将产物沉淀出来，静置过夜，倾去上层清液，再用甲醇浸泡至白色沉淀固化，然后抽滤，用甲醇多次洗涤白色固体，真空干燥，得白色固体5.2 g，产率为52%.

IR (KBr, cm-1): 3441, 3059, 3026, 2922, 2850, 1601, 1492, 1448, 1370, 1256, 1052, 843, 756, 698;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 0.88～1.13 (m, 0.21H, -CH3), 1.20～1.54 (br, 2.06H, PS-CH2-), 1.55～2.10 (br, 1.20H, PS-CH-), 6.45～6.75 (br, 2.0H, PS), 6.82～7.08 (br, 3.1H, PS).

1.2.8 氯甲基化聚苯乙烯的制备

称取聚苯乙烯3.0 g，用30 mL的氯仿溶解，加入3 g多聚甲醛和2.8 mL三甲基氯硅烷，冰浴下再加入0.5 mL的四氯化锡，冰浴下反应0.5 h，然后室温下反应2 h，停止反应，过滤，向滤液中加大量甲醇，将产物沉淀出来，静置过夜，倾去上层清液，再用甲醇浸泡至白色沉淀固化，抽滤，用甲醇多次洗涤，真空干燥，得浅黄色固体3.1 g.

IR (KBr, cm-1): 3449, 3058, 3024.99, 2921, 2848, 1061, 1492, 1451.76, 1370, 1264, 1028, 840, 757, 698;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 0.88～1.13 (m, 0.21H, -CH3), 1.20～1.54 (br, 2.06H, PS-CH2-), 1.55～2.10 (br, 1.20H, PS-CH-), 4.50 (br, 0.179H, -CH2Cl), 6.45～6.75 (br, 2.0H, PS), 6.82～7.08 (br, 3.1H, PS).

1.2.9 胺甲基化聚苯乙烯的制备

称取1.0 g氯甲基化的聚苯乙烯，用25 mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，再加入0.96 g的邻苯二甲酰亚胺和0.65 g的碳酸钾，然后在110 ℃下反应8 h，冷至室温，过滤，向滤液中加大量甲醇沉淀，静置过夜，倾去上层清液，再用甲醇浸泡至白色固化，抽滤，用甲醇多次洗涤，得白色固体，然后用25 mL四氢呋喃将之溶解，再加入10 mL水合肼，回流8 h，直接浓缩反应体系，然后加入大量甲醇浸泡至白色固化，过滤，反复用甲醇洗涤，得白色固体0.95 g.

IR (KBr, cm-1): 3384, 3058, 3024, 2920, 2848, 1600, 1492, 1451, 1372, 1068, 1028, 845, 757, 697;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 0.88～1.13 (m, 0.21H, -CH3), 1.20～1.54 (br, 2.06H, PS-CH2-), 1.55～2.10 (br, 1.20H, PS-CH-), 3.74～3.76 (br, 0.18H, -CH2NH2), 6.45～6.75 (br, 2.0H, PS), 6.82～7.08 (br, 3.1H, PS).

2 结果与讨论

2.1 负载方法的选择

聚合物负载催化剂的合成通常有2种途径：(1)通过有机反应先对高分子进行官能团化，形成新生的官能团，再与催化剂前体进行亲核取代或亲电加成等反应，直接将催化活性物质通过共价键链接到高分子上.这种链接方式是化学键负载催化剂的主要合成方法.(2)通过具有催化活性单体的共聚形成高分子负载催化剂，可以通过控制聚合的条件来控制负载量的大小，而且，这种方法可以对催化活性单体的结构进行鉴定分析，从而有利于对整个聚合物负载催化剂的表征.因此，首先尝试了第二种负载方法，但是却失败.在第一步对苯乙烯的氯甲基化时，尝试了多种方法都没有得到目标化合物.最终，还是选择了第一种负载方法，事先合成官能团化的聚合物，然后再与催化剂前体反应，从而将具有催化活性的物质键链到聚合物载体上.这里，用催化剂前体3a与胺甲基化的聚苯乙烯经DCC缩合，得到负载的催化剂前体4a；负载的催化剂前体4b，则由3b和氯甲基化的聚苯乙烯在K2CO3存在下在DMF中反应生成.

2.2 负载脯氨酸衍生物的脱保护

聚合物负载脯氨酸衍生物的脱保护与小分子脯氨酸衍生物的脱保护不同.课题组尝试了在各种不同溶剂、不同温度下催化氢化脱聚合物负载脯氨酸的苄氧羰基保护，但是都没有成功.分析其原因，可能是脱保护部位被聚合物主链包围，Pd/C及其负载的氢气很难接近.最后，在25%NaOH aq./THF(体积比1∶3)中、回流条件下脱掉了苄氧羰基保护.脱去保护后调节pH值的范围与小分子也是不同的，当调节pH值大约到6时(通过红外光谱检测，有脯氨酸内盐的典型吸收峰：1575 cm-1和1625 cm-1)，催化邻硝基苯甲醛与环己酮的不对称Aldol反应只得到75%的ee值，而当调节pH值大约到5时，红外检测在1705 cm-1处有吸收峰.此时，在相同条件下，催化邻硝基苯甲醛与环己酮的不对称Aldol反应，ee值高达95%.推测其原因，可能是聚合物负载脯氨酸催化剂中脯氨酸受聚合物骨架的影响，并没有形成内盐，是以独立的羧基存在的，这与小分子脯氨酸衍生物催化剂是不同的.

2.3 线性聚苯乙烯的控制合成

聚苯乙烯由苯乙烯在AIBN自由基引发剂作用下聚合而成，通过控制苯乙烯与AIBN的比例、反应时间可以控制聚苯乙烯分子量的大小，若分子量太大，负载上催化剂后溶解度不好，若分子量太小，催化剂的回收率太低.兼顾两方面，最终采用苯乙烯与AIBN的比例为50∶1且75 ℃下反应6 h的反应条件，通过核磁检测，在这样的条件下所制备的聚苯乙烯的分子量在5 000左右，既满足了催化剂的回收再利用，又实现了均相催化.

2.4 聚苯乙烯的官能团化

将聚苯乙烯溶于氯仿，在多聚甲醛、三甲基氯硅烷、四氯化锡的作用下，进行氯甲基化.反应要从两方面进行控制，一是反应温度，二是反应时间，温度太高或是反应时间太长都容易使聚合物发生交联.因此，反应要在冰浴下进行且反应时间不能超过3 h，反应时间太短则氯甲基化程度太低.最后，在邻苯二甲酰亚胺、水合肼的作用下，将氯甲基聚苯乙烯变成胺甲基化的聚苯乙烯.

3 结论

以廉价、易得的反式4-羟基-L-脯氨酸为原料，通过对负载条件的反复研究，合成了2种可溶性聚合物负载的脯氨酸催化剂1a-b，并通过IR、1H NMR、13C NMR、HR-MS等对中间产物和目标产物的结构进行了表征.此种催化剂既能满足催化剂的回收再利用，又能实现均相催化，催化性能的研究仍在进行中.

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